Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): профилактические вакцины против SARS-CoV-2

Оригинал: UpToDate

Автор: Kathryn M Edwards, MD, Walter A Orenstein, MD

Опубликовано: 08 января 2021, UpToDate

Перевод: Снежанна Генинг, Фонд медицинских решений «Не напрасно»

Редакция: Наталья Рожкова, Фонд медицинских решений «Не напрасно»

Введение

В конце 2019 года новый коронавирус, ныне известный как коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), был идентифицирован как причина ряда случаев пневмонии в городе Ухане, провинции Хубэй в Китае. Вирус быстро распространился, что привело к глобальной пандемии. В феврале 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) утвердила нозологию COVID-19, что означает коронавирусное заболевание 2019 [1].

Вакцины против SARS-CoV-2 считаются наиболее многообещающим профилактическим подходом и в настоящее время активно применяются. К концу 2020 года несколько вакцин стали доступны для использования в разных частях мира, более 40 вакцин-кандидатов проходили испытания на людях и более 150 находились на стадии доклинических испытаний. ВОЗ предоставляет обновленный список изучаемых вакцин-кандидатов [2].

Эта тема посвящена вакцинам против SARS-CoV-2 с упором на вакцины, доступные в Соединенных Штатах Америки, вакцины на более поздних стадиях разработки и вопросам лицензирования, распределения, внедрения и постлицензионного мониторинга. Иные аспекты профилактики COVID-19 подробно обсуждаются в другой теме. (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, and prevention», раздел «Prevention»).

Общие положения

О разработке вакцин — как и в случае с разработкой фармацевтических препаратов, разработка вакцины проходит через доклиническую оценку и три отдельных клинических этапа: фазы I, II и III [3]. Традиционно эти шаги выполняются последовательно, и на выполнение каждого обычно уходит несколько лет. Разработка вакцины против SARS-CoV-2 ускорилась до беспрецедентных темпов, и каждый этап происходит в течение нескольких месяцев. Тем не менее, критерии безопасности остаются строгими. В США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) должно утверждать переход к каждому следующему этапу испытаний - от начала фазы I и до перехода к фазе III - на основании данных, полученных на предыдущем этапе:

● доклинические исследования – первоначально вакцины-кандидаты вводят мелким животным (часто мышам) и измеряют полученный иммунный ответ. Для дальнейшего тестирования вакцина должна вызывать иммунный ответ. Исследования токсичности на животных также проводятся для выявления каких-либо проблем с безопасностью.

В случае SARS-CoV-2 в качестве модели использовались нечеловекообразные приматы; в доклинических исследованиях приматов вакцинируют, а затем заражают SARS-CoV-2 дикого типа [4, 5]. Из-за опасений, что вакцины могут усилить тяжесть последующего заболевания, как это наблюдалось в исследованиях на животных с другими вакцинами против коронавирусов, для доклинических исследований вакцины против SARS-CoV-2 были предложены конкретные иммунологические критерии [6]; на сегодняшний день исследования не выявили доказательств усиления тяжести заболевания после вакцинации против SARS-CoV-2 (см. «Выводы из испытаний вакцин против SARS-CoV-1 и MERS-CoV» ниже).

● клинические исследования фазы I – вакцины, которые стимулируют иммунный ответ без явлений токсичности в исследованиях на животных, переходят в фазу I испытаний на людях. В этих испытаниях участвуют здоровые люди, обычно менее 100 человек, как правило, в возрасте от 18 до 55 лет. Основная цель - проверить безопасность экспериментальной вакцины, хотя также измеряется иммуногенность. Исследования фазы I также часто включают исследования по определению диапазона доз, так что первым зарегистрированным субъектам вводят самые низкие дозы вакцины и, если они хорошо переносимы, для последующих субъектов дозы увеличиваются.

Субъекты, включенные в исследования фазы I, проходят скрининг на предмет их способности находиться под пристальным наблюдением для оценки безопасности. Эта оценка включает ежедневный мониторинг местных и системных нежелательных явлений с измерением температуры, выраженности отека и размера покраснения в месте инъекции. Есть также подробные алгоритмы оценки системных реакций, приводящих к ограничению нормальной активности. В большинстве исследований фазы I участвуют комитеты по безопасности и мониторингу данных (DSMC), состоящие из независимых экспертов по вакцинам и спонсоров исследования, они оценивают нежелательные явления, которые могут возникнуть после вакцинации, и одобряют увеличение дозы. Во всех исследованиях фазы I также есть правила остановки, так что при появлении серьезных реакций исследование прекращается.

● клинические исследования фазы II – это испытания для расширения понимания профиля безопасности и оценки иммунного ответа у большего числа субъектов, обычно нескольких сотен. Как и в случае испытаний фазы I, тщательное внимание уделяется независимому DSMC в оценке профиля реакций. В рамках инициативы по вакцине против COVID-19 исследования фазы I и II, а также фазы II и III часто сочетались с плавным переходом от одной фазы к другой.

● клинические исследования фазы III – эти испытания призваны определить, предотвращают ли вакцины заранее определенную конечную точку (обычно - возникновение лабораторно подтвержденной инфекции). Субъекты, включенные в исследования фазы III, распределяются случайным образом и не получают информации о получении вакцины или контрольного препарата (обычно плацебо), хотя в некоторых исследованиях используется вакцина сравнения. Когда у участников исследования появляются симптомы или признаки заболевания, их тестируют. Эффективность вакцины в процентах демонстрирует снижение заболеваемости конкретной инфекцией среди тех, кто получил вакцину, по сравнению с теми, кто получил контрольный продукт, и оценивается по следующей формуле: ((частота у невакцинированных - частота у вакцинированных) / частота у невакцинированных) x 100. Критерии эффективности для испытаний SARS-CoV-2 обсуждаются в другой статье. (см. «Оценка эффективности» ниже).

Выводы из испытаний вакцин против SARS-CoV-1 и MERS-CoV — разработка вакцин против SARS-CoV-1 и коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) проложила путь для разработки вакцин против SARS-CoV-2. Вакцины против SARS-CoV-1 завершили доклинические исследования, и две из них были оценены в небольших испытаниях на людях; однако дальнейшая работа остановилась с исчезновением вируса [7, 8]. Когда появился MERS-CoV, вакцины против него изучали в доклинических испытаниях и фазе I [9, 10].

Антигенные мишени — основная антигенная мишень вакцин против SARS-CoV-1 и MERS – крупный поверхностный белок-спайк [11-13]. Такой же белок имеется на SARS-CoV-2 (Рисунок 1); он связывается с рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) на клетках хозяина и индуцирует слияние мембран (Рисунок 2) [14]. На основании данных исследований вакцин против SARS-CoV-1 и MERS-CoV, а также наблюдений о том, что антитела к рецептор-связывающему домену (RBD) спайк-протеина SARS-CoV-2 могут предотвращать прикрепление к клетке и нейтрализовать вирус, спайк-белок стал антигенной мишенью при разработке вакцины против SARS-CoV-2 [15].

Повышение степени тяжести болезни после вакцинации — исследования вакцин против SARS-CoV-1 и MERS-CoV на животных вызвали опасения по поводу утяжеления болезни после вакцинации; после заражения вирусом дикого типа у некоторых ранее вакцинированных животных развились не-нейтрализующие антитела и Th2-клеточные ответы, связанные с эозинофильным воспалением легких [16-18]. Ни в одном исследовании на людях не наблюдалось усиление тяжести заболевания. Тем не менее, были предложены специфические иммунологические параметры для исследований на животных и людях, чтобы снизить риск данного феномена для вакцин против SARS-CoV-2. [6]. К ним относятся критерии нейтрализующих антител и Th1-поляризованного клеточного иммунного ответа.

Иммунологические основы вакцинации против SARS-CoV-2 — несколько наблюдений подтверждают идею о том, что вакцинация может предотвратить заражение SARS-CoV-2. В исследованиях на нечеловекообразных приматах экспериментальная инфекция вирусом SARS-CoV-2 дикого типа защищала от последующего повторного заражения, что указывает на возможность развития иммунитета после инфекции [19, 20]. Вакцинация приматов также защищала от заражения; выработка функциональных нейтрализующих антител коррелировала с уровнем защиты [21-23]. Эпидемиологические исследования на людях также показали, что нейтрализующие антитела связаны с защитой от инфекции, как показано на примере вспышки болезни на рыболовном судне [24]. Таким образом, вакцины, которые вызывают достаточный нейтрализующий ответ, должны обеспечивать защиту от COVID-19 (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, and prevention», раздел «Immunity following infection»).

Место введения вакцины может влиять на характер иммунного ответа. [15]. Естественные респираторные инфекции вызывают как слизистые, так и системные иммунные реакции. Однако большинство вакцин вводятся внутримышечно (или внутрикожно) и вызывают в первую очередь системный иммунный ответ с менее надежной защитой слизистой оболочки верхних дыхательных путей, чем после естественной инфекции. Некоторые вакцины можно вводить интраназально, что приближает их к естественной инфекции, хотя обычно при этом не возникает такой высокий системный антительный ответ, как от инактивированных вакцин [25, 26]. Живые аттенуированные вакцины против COVID-19, вводимые в дыхательные пути, проходят доклинические исследования. (см. «Платформы вакцин» ниже).

Платформы вакцин — вакцины против SARS-CoV-2 разрабатывают на нескольких платформах (Рисунок 3) [15]. Некоторые из них - традиционные: инактивированный вирус (как в вакцинах против гриппа) или живой аттенуированный вирус (как в вакцинах против кори). Некоторые платформы более инновационны, такие, как рекомбинантные белки (используемые для вакцин против вируса папилломы человека) и векторы (используемые для вакцин против Эболы). Некоторые, такие, как РНК- и ДНК-вакцины, никогда не использовались в лицензированных препаратах. Здесь представлены общие описания различных платформ, используемых для вакцин против SARS-CoV-2. Примеры конкретных вакцин против SARS-CoV-2, разработанных с использованием этих платформ, подробно обсуждаются в другом месте (см. «Вакцины в поздних фазах испытаний» ниже).

● инактивированные вакцины – инактивированные вакцины производятся путем выращивания SARS-CoV-2 в культуре клеток с последующей химической инактивацией вируса [27, 28]. Инактивированный вирус часто комбинируют с адъювантами для стимуляции иммунного ответа. Инактивированные вакцины обычно вводят внутримышечно. Для производства им требуется оборудование с уровнем биобезопасности 3. Иммунный ответ на инактивированную вакцину против SARS-CoV-2 нацелен не только на спайковый белок, но и на другие компоненты вируса. Прототипы инактивированных вакцин против SARS-CoV-2 разрабатываются в Китае, Индии и Казахстане; некоторые из них находятся на поздних стадиях клинических испытаний (см. «Вакцины в поздних фазах испытаний» ниже);

● живые аттенуированные вакцины – живые аттенуированные вакцины производятся путем разработки генетически ослабленных версий вируса дикого типа; эти ослабленные вирусы реплицируются в организме, вызывая иммунный ответ, но не заболевание [27,28]. Ослабление может быть достигнуто путем генетической модификации вируса или его выращивания в неблагоприятных условиях, так что вирулентность теряется, но иммуногенность сохраняется. Мы надеемся, что живая аттенуированная вакцина против SARS-CoV-2 будет стимулировать как гуморальный, так и клеточный иммунитет ко многим компонентам аттенуированного вируса. Еще одно преимущество живых вакцин состоит в том, что их можно вводить интраназально, как, например, вакцину против гриппа, что вызывает иммунные реакции слизистой оболочки в месте проникновения вируса в верхние дыхательные пути. Проблемы безопасности живых аттенуированных вакцин включают возврат к вирусу дикого типа или рекомбинацию с ним. Несколько живых аттенуированных вакцин против SARS-CoV-2 находятся в стадии доклинической разработки, но ни одна из них не прошла испытания на людях [2];

● рекомбинантные белковые вакцины – рекомбинантные белковые вакцины состоят из вирусных белков, которые экспрессируются одной из систем (системой могут быть клетки насекомых и млекопитающих, дрожжевые клетки, растения). Эти вакцины обычно вводятся внутримышечно. Для них не требуется репликация живого вируса, что облегчает производство, хотя выход производства зависит от способности экспрессировать спайк-белок, которая может меняться. Рекомбинантные вакцины против SARS-CoV-2, находящиеся в разработке, включают вакцины с рекомбинантным спайк-белком, RBD ивирусоподобными частицами (VLP) [2]. Вакцина с рекомбинантным спайк-белком в поздних клинических испытаниях обсуждается ниже (см. «Вакцины в поздних фазах испытаний» ниже).

Векторные вакцины

● векторные вакцины, не способные к репликации – в векторных вакцинах, не способных к репликации, используется другой векторный вирус, который был сконструирован так, чтобы не реплицироваться in vivo и экспрессировать вирусный белок-мишень. Многие некомпетентные к репликации векторные вакцины-кандидаты используют аденовирусные векторы; другие векторы включают модифицированную вакцину Анкара (MVA), вирус парагриппа человека, вирус гриппа, аденоассоциированный вирус (AAV) и вирус Сендай [2]. Одним из недостатков векторных вакцин является то, что ранее существовавший иммунитет к вектору может ослаблять иммуногенность вакцины [29]. Этого можно избежать, используя вирусные векторы, которые не распространены у людей; векторы, полученные из вирусов животных (аденовирус шимпанзе); векторы, которые не вызывают иммунного ответа сами по себе (AAV). Большинство разрабатываемых векторных вакцин против SARS-CoV-2, не способных к репликации, вводятся внутримышечно и сконструированы таким образом, чтобы экспрессировать спайк-белок, что приводит к иммунному ответу хозяина на этот белок. Некоторые из них находятся на поздней стадии клинических испытаний (см. «Вакцины в поздних фазах испытаний» ниже.)

● репликационно-компетентные векторные вакцины – компетентные к репликации векторы получают из аттенуированных или вакцинных штаммов вирусов. Использование компетентных к репликации векторов часто приводит к более устойчивому иммунному ответу, чем с векторами, не способными к репликации, поскольку они запускают врожденный иммунный ответ. Среди кандидатов в вакцины против SARS-CoV-2 были созданы репликационно-компетентные векторы для экспрессии спайк-белка в штамме вакцины против кори, векторы на основе вируса гриппа, вирусе везикулярного стоматита (VSV) [2], вируса болезни Ньюкасла (NDV) [2, 30, 31]. Векторы на основе NDV размножаются до высоких титров в яйце и могут быть произведены на конвейере противогриппозных вакцин; их также можно вводить интраназально для стимуляции иммунитета слизистой оболочки в месте проникновения вируса. Несколько репликационно-способных векторных вакцин находятся на ранней стадии клинических испытаний.

● инактивированные вирусные векторные вакцины – инактивированные вирусные векторы сконструированы для экспрессии целевого белка, но более безопасны, поскольку не могут реплицироваться даже у хозяина с ослабленным иммунитетом. Вакцины против SARS-CoV-2 с инактивированным вирусным вектором и экспрессией спайк-белка все еще находятся на доклинической стадии разработки.

ДНК-вакцины

ДНК-вакцины состоят из плазмидной ДНК, которая содержит промоторы экспрессии генов млекопитающих и целевой ген, так что целевой белок экспрессируется у реципиента вакцины. В Escherichia coli можно получить большие количества стабильной плазмидной ДНК, что является основным производственным преимуществом. Однако ДНК-вакцины часто обладают низкой иммуногенностью и нуждаются в специальных устройствах для доставки, таких как электропораторы, что ограничивает их использование. Кроме того, ДНК-вакцины должны достичь ядра, чтобы транскрибироваться в информационную РНК (мРНК) и генерировать белки для стимуляции иммунного ответа. ДНК-вакцины против SARS-CoV-2, находящиеся в разработке, содержат ген спайк-белка в качестве мишени [22].

РНК-вакцины

РНК-вакцины были первыми вакцинами против SARS-CoV-2 и представляют собой совершенно новый подход. После введения РНК транслируется в целевой белок, который призван вызвать иммунный ответ. мРНК остается в цитоплазме клетки и не проникает в ядро; мРНК-вакцины не взаимодействуют и не интегрируются с ДНК реципиента. Эти вакцины производятся полностью in vitro, что облегчает производство. Однако, поскольку технология является новой, способность производить большие количества РНК-вакцин ранее не тестировалась, и некоторые вакцины необходимо хранить при очень низких температурах. Несколько РНК-вакцин против SARS-CoV-2 находятся на поздней стадии клинических испытаний (см. «Вакцины в поздних фазах испытаний» ниже).

Подходы к вакцинации в США

Показания — в США получили разрешение на использование в экстренных случаях (EUA) вакцины против COVID-19 на основе мРНК BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19) и mRNA 1273 (Moderna COVID-19) [32, 33]. Мы рекомендуем введение одной из этих вакцин в соответствии с местными приоритетами распределения.

• BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19) для лиц старше 16 лет.

• mRNA 1273 (Moderna COVID-19) для лиц старше 18 лет.

Поскольку первоначальные запасы вакцин ограничены, Консультативный комитет по иммунизации в клинической практике (ACIP) рекомендовал, чтобы они были распределены между медицинским персоналом и резидентами учреждений длительного ухода, затем – взрослыми в возрасте 75 лет и старше и основными работниками первой линии (Таблица 1) [34,35] (см. «Приоритеты распределения» ниже). Центры по контролю и профилактике заболеваний потребовали, чтобы каждый штат составлял планы распространения и введения вакцин среди этих групп населения. Для получения более подробной информации клиницистам следует обращаться в местный отдел общественного здравоохранения.

Выбор одной из мРНК-вакцин основан на доступности. Их не сравнивали напрямую, но они похожи по составу и в соответствующих исследованиях фазы III показали схожие профили эффективности и безопасности. Различия в возрастных диапазонах, включенных в показания, отражают разный возраст участников исследований фазы III.

Эффективность и безопасность BNT162b2 и mRNA 1273 обсуждается в другом разделе.(см. «Вакцины в поздних фазах испытаний» ниже).

Дозы и способы введения

● BNT162b2 (вакцина против COVID-19 от Pfizer-BioNTech) вводится двумя дозами по 0,3 мл каждая внутримышечно с интервалом в три недели. Если после первой дозы прошло более 21 дня, вторую дозу можно ввести как можно скорее, не повторяя первую. Каждый флакон с BNT162b2 содержит не менее пяти доз после разбавления. В зависимости от используемых шприцев объема каждого флакона может быть достаточно для шести полных доз; в таких случаях можно вводить все шесть доз [36]. Однако любой остаточный объем меньше полной дозы (т. е. <0,3 мл) следует выбросить и не объединять с остатками из других флаконов;

● mRNA 1273 (вакцина против COVID-19 от Moderna) вводится двумя дозами по 0,5 мл каждая внутримышечно с интервалом в один месяц. Если после первой дозы прошло более 28 дней, вторую дозу можно ввести как можно скорее, не повторяя первую. Первое и второе введение должны проводиться одной и той же вакциной [37]; нет данных, подтверждающих эффективность и безопасность использования одной из вакцин для первой дозы, а другой - для второй. Другие вакцины, не относящиеся к COVID-19, не следует вводить в течение 14 дней после введения вакцины против COVID-19; нет данных о безопасности и эффективности при совместном введении этих вакцин с другими вакцинами. Поствакцинальное тестирование на COVID-19 не играет никакой роли, если нет клинических показаний. У людей могут быть местные и системные реакции (например, лихорадка, озноб, слабость, головная боль) в первые 1-2 дня после вакцинации. Однако респираторные симптомы или системные симптомы, возникающие в первые пару дней после вакцинации, могут указывать на COVID-19 и требовать тестирования. (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Diagnosis», раздел «Initial testing and specimen collection»).

Особые популяции

Инфекция SARS-CoV-2 в анамнезе — лица, перенесшие инфекцию SARS-CoV-2, все равно должны получать одну из этих вакцин, если она показана; серологический скрининг перед вакцинацией не рекомендуется [37]. Если после введения первой дозы вакцины диагностирована инфекция SARS-CoV-2, следует все же ввести вторую дозу.

Лица, недавно перенесшие задокументированную инфекцию SARS-CoV-2, должны вылечиться от острой инфекции (при наличии симптомов) и соответствовать критериям отмены мер изоляции до момента вакцинации. Для таких людей также разумно отложить вакцинацию на 90 дней с момента заражения, чтобы позволить другим получить вакцину раньше, поскольку риск повторного заражения в течение этого интервала представляется чрезвычайно низким. ACIP также предлагает, чтобы лица, которые получали моноклональные антитела или плазму реконвалесцентов COVID-19, отложили вакцинацию на 90 дней с момента получения терапии [37].

Беременные — безопасность этих вакцин для детей и беременных еще не установлена. Однако беременность не является противопоказанием для получения вакцины. Решение о вакцинации беременных или кормящих грудью лиц в возрасте 16 лет и старше должно приниматься в каждом конкретном случае с учетом индивидуальных предпочтений, риска COVID-19 и отсутствия данных об эффектах вакцин на плод. (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Pregnancy issues and antenatal care», раздел «Vaccine» и «Особые популяции» ниже).

Лица с иммунодефицитом — соответствующие критериям лица с иммунодефицитным состоянием также могут получить вакцины против COVID-19 на основе мРНК [37]. Хотя иммуногенность и эффективность вакцин в этих популяциях не определены, опасность тяжелого COVID-19 в этой популяции, вероятно, перевешивает риски от вакцин.

Консультирование пациентов — вакцинируемых следует предупредить о стандартных побочных эффектах: местных и системных реакциях, включая боль в месте инъекции, лихорадку, утомляемость и головную боль.

Помимо стандартного консультирования по поводу вакцин, поставщики вакцин обязаны информировать потенциальных реципиентов о том, что каждая вакцина против мРНК COVID-19 доступна в рамках EUA и не является лицензированной (см. «Лицензирование вакцин» ниже).

Инфекция SARS-CoV-2 может возникать, несмотря на вакцинацию, и продолжительность защиты неизвестна; реципиентам следует напомнить о необходимости продолжать другие индивидуальные профилактические меры для снижения передачи SARS-CoV-2 (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, and prevention», раздел «Prevention»).

Противопоказания и меры предосторожности — BNT162b2 и mRNA 1273 противопоказаны [37]:

● лицам с тяжелой аллергической реакцией, такой, как анафилаксия, после предыдущей дозы вакцины мРНК COVID-19 или любого из ее компонентов (включая полиэтиленгликоль);

● лицам с гиперчувствительностью немедленного типа любой степени тяжести (включая крапивницу) на предыдущую дозу мРНК вакцины COVID-19, на любой из ее компонентов, на полисорбат (с которым может возникнуть перекрестная гиперчувствительность к полиэтиленгликолю). Такие люди должны проконсультироваться с аллергологом и оценить риски.

Компоненты мРНК вакцин COVID-19 перечислены на сайте CDC.

ACIP относит тяжелые аллергические реакции на любую другую вакцину или инъекции (препаратов, не входящих в мРНК вакцины против COVID) в анамнезе к состояниям, требующим осторожности, но не противопоказаниям к вакцинации [37]. За этими людьми следует наблюдать в течение 30 минут после вакцинации.

Все люди должны находиться под наблюдением на предмет немедленных реакций на вакцину после введения; за людьми, у которых в анамнезе была анафилаксия, не являющаяся противопоказанием к вакцинации, следует наблюдать в течение 30 минут, за другими - 15 минут. Вакцины следует вводить в условиях, где можно оказать помощь при аллергических реакциях немедленного типа. Диагностика и лечение анафилаксии подробно обсуждаются в другой статье (Таблица 2). (см. «Anaphylaxis: Acute diagnosis» и «Anaphylaxis: Emergency treatment».)

Сообщалось об анафилаксии после введения обеих авторизованных мРНК вакцин против COVID-19 [38]. В США после введения 1893 360 доз (11,1 случая на миллион доз) в CDC было сообщено о 21 эпизоде анафилаксии; из них 81 процент произошел у людей с историей аллергических реакций, и 74 процента реакцией произошли в течение 15 минут от введения [39]. Механизм анафилаксии изучается. Некоторые предполагают, что это IgE-опосредованная реакция с полиэтиленгликолем. Тем не менее, у людей без аллергического анамнеза могут работать комплемент-опосредованные реакции. Механизм или механизмы этих реакций исследуются.

Отчеты о побочных эффектах — чтобы облегчить постоянную оценку безопасности, поставщики вакцин несут ответственность за сообщение об ошибках введения вакцин, серьезных побочных эффектах, связанных с вакцинацией, случаях мультисистемного воспалительного синдрома (MIS) и случаях COVID-19, которые привели к госпитализации или смерти, посредством отчетов о побочных эффектах вакцины в системе VAERS (см. «Проводимая оценка безопасности» ниже).

Эффективность и безопасность BNT162b2 и mRNA 1273 обсуждается в другом разделе (см. «Вакцины в поздних фазах испытаний» ниже).

Другие страны

В разных странах становятся доступны разные вакцины. Например, BNT162b2 была разрешена для использования в Великобритании, Евросоюзе и Канаде; мРНК 1273 разрешена к использованию в Евросоюзе; ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222 разрешена для использования в нескольких странах, включая Великобританию и Индию; векторная аденовирусная вакцина доступна в России, и несколько местных вакцин доступны в Китае. У всех них разные графики дозирования и разные стадии испытаний, которые обсуждаются ниже (см. «Вакцины в поздних фазах испытаний» ниже).

В разных странах также могут быть определенные приоритеты распределения запасов вакцины. Например, Объединенный комитет по вакцинации и иммунизации Соединенного Королевства рекомендует установить приоритет первой дозы вакцины для всех подходящих реципиентов, а уже затем обеспечить получение второй дозы [40]. Однако обе мРНК-вакцины изучались с использованием схемы с двумя дозами, и оценки эффективности трудно, если не невозможно, экстраполировать на схему с одной дозой. Клиницисты должны обращаться к местному руководству за рекомендациями по вакцинации в своем регионе (см. «Ссылки на рекомендации сообществ» ниже).

Вакцины в поздних фазах испытаний

Первые клинические испытания вакцин против SARS-CoV-2 на людях начались в марте 2020 года, и несколько испытаний фазы III близятся к завершению. Здесь описываются отобранные вакцины-кандидаты, которые вошли или близки к вступлению в фазу III; некоторые из этих вакцин доступны для использования в разных странах. Они основаны на разных платформах, включая РНК-вакцины, векторные вакцины, не способные к репликации, рекомбинантные белковые вакцины и инактивированные вакцины; общие характеристики платформ описаны выше (см. «Платформы вакцин» выше).

Эти вакцины вызывали нейтрализующие и клеточные реакции у нечеловекообразных приматов без признаков усиления тяжести заболевания [4, 5, 21-23]. Они продемонстрировали иммуногенность в ранней фазе испытаний на людях, в большинстве из которых сравнивали титры рецептор-связывающих антител и нейтрализующих антител с титрами, обнаруженными в сыворотке крови пациентов, выздоравливающих от предшествующей инфекции SARS-CoV-2 (от бессимптомной до тяжелой степени) [15]. Трудно сравнивать иммуногенность различных вакцин-кандидатов на основе этих исследований, отчасти из-за гетерогенности используемых анализов. Ни в одном из ранних испытаний не было выявлено серьезных проблем с безопасностью, но все вакцины вызвали системные нежелательные явления (лихорадка, озноб, головная боль, слабость, миалгия, боли в суставах) у части участников, некоторые из которых оценили эффекты как достаточно серьезные, чтобы ограничить повседневную активность.

Сообщалось о результатах испытаний эффективности фазы III для нескольких вакцин-кандидатов против SARS-CoV-2. Хотя некоторые из этих данных являются многообещающими, необходимы полные отчеты об испытаниях для критической оценки, включая оценку влияния на микробиологически подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2 (как бессимптомную, так и симптоматическую, что может иметь последствия для передачи). Длительность эффекта также необходимо будет оценить с течением времени. (см. «Постлицензионный мониторин» ниже).

● BNT162b2 (BioNTech и Pfizer) – мРНК-вакцина доставляется в липидных наночастицах и экспрессирует полноразмерный спайк-белок. Ее вводят внутримышечно двумя дозами с интервалом в три недели. BNT162b2 разрешена к использованию в нескольких странах, включая США, Великобританию (UK), Евросоюз и Канаду [32, 41-43]. Клиническое использование вакцины обсуждается в другом месте (см. «Подходы к вакцинации» выше).

В фазе I / II рандомизированного плацебо-контролируемого слепого исследования с эскалацией дозы у здоровых взрослых в возрасте от 18 до 85 лет были продемонстрированы реакции связывания и нейтрализации антител, сопоставимые с таковыми в плазме выздоравливающих пациентов, у которых была бессимптомная или умеренная SARS-CoV-2 инфекция [44]. Ответы у участников ≥65 лет, как правило, были слабее, чем у более молодых субъектов, но все же сопоставимы с титрами в плазме выздоравливающих.

В крупном плацебо-контролируемом исследовании III фазы эта вакцина продемонстрировала 95%-ую эффективность (95% ДИ 90,3-97,6) в предотвращении симптомного COVID-19 начиная с 7-го дня после второй дозы [45, 46]. Этот эффект был оценен по 170 подтвержденным случаям COVID-19 (8 в группе вакцинированных и 162 в группе плацебо) среди более 36000 участников в возрасте от 16 лет и старше. Девять из 10 тяжелых случаев во время исследования относились к группе плацебо. Среди взрослых ≥65 лет, страдающих другими сопутствующими заболеваниями или ожирением, эффективность вакцины составила 91,7% (95% ДИ 44,2–99,8). Среди всей экспериментальной популяции частота COVID-19 в группе вакцинированных начала снижаться по сравнению с частотой в группе плацебо примерно через две недели после первой дозы, что свидетельствует о некоторой эффективности однократной дозы (оценочная эффективность вакцины 52%, 95% ДИ, 29,5-68,4 между двумя дозами). Однако фактическая величина и продолжительность защиты от однократной дозы неизвестны, поскольку большинство участников получили вторую дозу через три недели после первой.

Местные и системные нежелательные явления были дозо-зависимыми и относительно часто наблюдались после второй дозы; большинство из них были легкой или средней степени тяжести (т.е. не мешали повседневной активности). Среди участников моложе 55 лет лихорадка наблюдалась у 16 ​​процентов, а сильная усталость, головная боль и озноб - у 4, 3 и 2 процентов соответственно [45]. Показатели среди участников старшего возраста были немного ниже. Об анафилаксии после вакцинации сообщалось примерно в 11 случаев на миллион доз; большинство из этих случаев произошло у людей с аллергией в анамнезе [39]. Необходим дальнейший анализ этих реакций; они не были идентифицированы в клиническом испытании, но люди с тяжелой аллергией на другие вакцины или компоненты BNT162b2 в анамнезе были исключены. Другие зарегистрированные аллергические реакции включали зуд, сыпь, ощущение царапания в горле и легкие респираторные симптомы [39]. Редкие случаи паралича Белла также были отмечены в исследовании III фазы (четыре в группе вакцины и ноль в группе плацебо) [45]; этот показатель не превышал таковой в общей популяции (от 15 до 30 случаев на 100 000 человек в год), но, учитывая аналогичные результаты для другой мРНК-вакцины, оправдан постоянный мониторинг возможного развития паралича Белла после вакцинации.

● mRNA 1273 (Moderna) – вакцина с матричной РНК (мРНК) была одной из первых вакцин против SARS-CoV-2; разработана и введена добровольцам в течение двух месяцев после публикации геномной последовательности SARS-CoV-2. Вакцина использует мРНК, доставляемую в липидных наночастицах, для экспрессии полноразмерного спайк-белка. Ее вводят внутримышечно двумя дозами с интервалом 28 дней. мРНК 1273 разрешена к использованию в США и Европейском союзе [33, 47].

Открытое испытание фазы I продемонстрировало реакции связывания и нейтрализации антител, сопоставимые с реакциями, наблюдаемыми в плазме выздоравливающих, при вакцинации у здоровых людей в возрасте от 18 до 55 лет [48]. Также были обнаружены CD4-клеточные ответы с поляризацией Th1. Вакцинация у взрослых старше 55 лет также вызвала иммунные реакции, сопоставимые с таковыми у более молодого населения [49]. Формирование связывающих и нейтрализующих антител несколько снизилось в течение трех месяцев у участников из всех возрастных групп, но оставалось повышенным по сравнению с уровнями, наблюдаемыми в плазме выздоравливающих [50]. Часто наблюдались местные и системные реакции, особенно после второй дозы; тяжелые системные реакции были зарегистрированы у 3 участников (21 процент), которые получили самую высокую изученную дозу [48].

По результатам больших плацебо-контролируемых исследований фазы III мРНК-1273 имела 94,1%-ую эффективность (95% ДИ 89,3-96,8) в предотвращении симптомного COVID-19, начиная с 14 дня после второй дозы [51]. Этот эффект был оценен по 196 подтвержденным случаям COVID-19 (11 в группе вакцинированных и 185 в группе плацебо) среди почти 30 000 участников исследования в возрасте 18 лет и старше. Среди взрослых старше 65 лет эффективность вакцины составила 86,4% (95% ДИ 61,4–95,5). Тридцать случаев были тяжелыми, и все они произошли в группе плацебо. Среди примерно 2000 участников, которые получили только разовую дозу вакцины или плацебо, эффективность вакцины после введения дозы составила 80,2% (95% ДИ 55,2–92,5); однако у этих людей среднее время наблюдения составляло только 28 дней, поэтому продолжительность защиты от однократной дозы остается неопределенной. Предварительный анализ также показал снижение числа бессимптомных инфекций между дозой 1 и 2 [52].

Местные и системные нежелательные явления были дозозависимыми и относительно часто наблюдались после второй дозы; большинство из них были легкой или средней степени тяжести (т. е. не препятствовали повседневной активности и не требовали обезболивающих) [53]. Среди участников моложе 65 лет лихорадка возникла у 17 процентов, а сильная усталость, головная боль, миалгии и артралгии - у 10, 5, 10 и 6 процентов соответственно. Нежелательные явления были менее частыми среди пожилых людей; у лиц с признаками предшествующей инфекции SARS-CoV-2 также были более низкие показатели побочных эффектов, чем у лиц без предшествующей инфекции. Были редкие случаи паралича Белла, которые считались потенциально связанными с вакцинацией (три в группе вакцины и один в группе плацебо). Этот показатель не превышал таковой в общей популяции (от 15 до 30 случаев на 100 000 человек в год), но, учитывая аналогичные результаты для другой мРНК-вакцины, оправдан постоянный мониторинг возможного развития паралича Белла после вакцинации.

● NVX-CoV2373 (Novavax) – вакцина из рекомбинантных белковых наночастиц, состоящая из трехмерных спайк-гликопротеинов и мощного адъюванта Matrix-M1. Вакцина вводится внутримышечно двумя дозами с интервалом 21 день. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы I / II с участием здоровых людей в возрасте до 60 лет вакцина вызвала выраженные связывающие и нейтрализующие реакции, сравнимые с таковыми в плазме выздоравливающих пациентов после госпитализации с COVID-19 [54]. Также были обнаружены CD4-ответы с поляризацией Th1. Приблизительно 6 процентов участников испытали серьезные системные эффекты (в основном усталость, головную боль, миалгию и / или недомогание) после второй дозы.

● ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222 (Оксфордский Университет, AstraZeneca, и Serum Institute, Индия) – вакцина основана на неспособном к репликации векторе аденовируса шимпанзе, который экспрессирует спайк-белок. Она вводится внутримышечно одной или двумя дозами с интервалом 28 дней. ChAdOx1 nCoV-19 / AZD1222 разрешена для использования в нескольких странах, включая Великобританию и Индию.

В одинарном слепом рандомизированном контролируемом исследовании фазы I / II с участием здоровых людей в возрасте от 18 до 55 лет, в котором большинство реципиентов вакцины получали однократную дозу, а небольшая когорта получала дополнительную бустерную, титры нейтрализующих антител через 28 дней после вакцинации последней дозой были сопоставимы с таковыми в плазме выздоравливающих [55]. Достигнутые уровни титров антител были выше после двух доз; последующие исследования оценивают схему из двух доз. Также были обнаружены клеточные иммунные ответы. В исследовании, в котором участвовали пожилые реципиенты (> 70 лет), вакцина вызвала такие же антительные ответы после второй дозы, как и у более молодых людей [56].

В отчете о промежуточных результатах многонационального рандомизированного исследования фазы III, эта вакцина имела эффективность 70,4% (95% ДИ 54,8-80,6) в предотвращении симптоматического COVID-19, начиная с 14 дней после введения второй дозы [57]. Данный эффект был оценен по 131 подтвержденному случаю COVID-19 (30 в вакцинированной группе и 101 в контрольной группе) среди более чем 11000 участников. Однако подгруппа участников непреднамеренно получила более низкую дозу для первой из двух доз вакцины, и эффективность в этой подгруппе отличалась от остальных. Эффективность вакцины составила 90,0% (95% ДИ 67,4–97,0) среди 2741 участника, получивших более низкую дозу, и 62,1% (95% ДИ 41–75,7) среди тех, кто получил полную дозу. Причины этой разницы не ясны, хотя перекрывающиеся доверительные интервалы указывают на то, что разница не является статистически значимой. Различия в применяемом контроле (менингококковая вакцина для обеих доз в некоторых исследовательских центрах либо менингококковая вакцина для одной дозы и физиологический раствор для другой дозы в других центрах), а также в интервале между введением доз еще больше усугубляют неопределенность результатов.

В исследованиях более ранней фазы утомляемость, головная боль и лихорадка оказались относительно частыми явлениями после вакцинации, будучи тяжелыми у 8% реципиентов [55]. В исследовании III фазы было зарегистрировано два случая поперечного миелита у реципиентов вакцины ChAdOx1 nCoV-19 [57]. Один из них, возможно, был связан с вакцинацией и был описан как идиопатическая демиелинизация короткого сегмента спинного мозга; другой был у участника с ранее нераспознанным рассеянным склерозом и, как предполагалось, не был связан с вакциной.

● Ad26.COV2.S (Janssen) – вакцина основана на неспособном к репликации векторе аденовируса 26, который экспрессирует стабилизированный спайк-белок. Она вводится внутримышечно и разово. В неопубликованном отчете рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы I / II описан высокий уровень нейтрализующих и связывающих антител после однократной дозы вакцины у здоровых людей в возрасте от 18 до 85 лет; эти ответы перекрывались, но были немного ниже, чем в плазме выздоравливающих [58]. Менее одного процента сообщили о серьезных системных реакциях. Также были обнаружены CD4-ответы с поляризацией Th1. Вектор аденовируса 26 используется в вакцине против Эболы, которая лицензирована в Европе, а также в вакцинах-кандидатах от RSV, ВИЧ и Зика. Исходная распространенность серотипа аденовируса 26 в Северной Америке и Европе низкая; умеренно высока в Африке к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии, хотя большинство серопозитивных людей имеют низкие нейтрализующие титры [59]. Исследования на не человекообразных приматах показывают, что эти титры не подавляют реакции на векторные вакцины с аденовирусом 26;

● Ad5-основанная вакцина против COVID-19 (CanSino Biologics) – вакцина основана на неспособном к репликации векторе аденовируса 5, который экспрессирует спайк-белок. Она вводится однократно внутримышечно. В ранних клинических испытаниях вакцина была иммуногенной у здоровых взрослых через 28 дней с местными и системными реакциями от легких до умеренных [60]. Однако как ранее существовавший иммунитет к аденовирусу 5, так и пожилой возраст были связаны с более низкими титрами связывающих и нейтрализующих антител после вакцинации; это может ограничить применимость в местах с ранее существовавшим иммунитетом. Вакцина была лицензирована в Китае для ограниченного использования военными [61]. Предыдущие исследования кандидатов-вакцин на основе аденовируса 5, связанного с ВИЧ, выявили повышенный риск заражения ВИЧ среди мужчин-реципиентов вакцины, которые не подвергались циркумцизии и были исходно серопозитивны по аденовирусу 5 [62]. Неясно, применимы ли эти наблюдения для вакцин против SARS-CoV-2 на основе аденовируса 5;

● Спутник V (Институт Гамалеи) – вакцина, разработанная в России, в которой используются два неспособных к репликации аденовирусных вектора, экспрессирующих полноразмерный спайк-гликопротеин. Вакцина вводится внутримышечно в виде начальной дозы с аденовирусом 26 с последующей бустерной дозой аденовируса 5 через 28 дней. В открытом нерандомизированном исследовании фазы I / II вакцина была связана с местными и системными реакциями от легкой до умеренной степени, но у участников были обнаружены гуморальные и клеточные иммунные ответы на SARS-CoV-2 [63]. Эта вакцина была лицензирована в России до завершения каких-либо испытаний эффективности. Российские официальные лица сообщили об эффективности в 91,4% после промежуточного анализа исследования III фазы; однако достоверность этой оценки сомнительна, поскольку она основана только на 39 случаях [64];

● BBIBP-CorV (Sinopharm) – инактивированная вакцина на основе изолята SARS-CoV-2, полученного от пациента из Китая; адъювант -гидроксид алюминия. Вакцина вводится внутримышечно двумя дозами с интервалом 28 дней. В фазе I / II плацебо-контролируемых рандомизированных испытаний с участием здоровых людей в возрасте от 18 до 80 лет у всех реципиентов двух доз вакцины развились нейтрализующие и связывающие антитела; не сообщалось о серьезных реакциях [65, 66]. Эта вакцина была лицензирована в Объединенных Арабских Эмиратах на основании промежуточного анализа данных испытаний фазы III в этой стране [67];

● CoronaVac (Sinovac) – инактивированная вакцина против SARS-CoV-2 была разработана в Китае; адъювант - гидроксид алюминия. Вакцина вводится внутримышечно двумя дозами с интервалом 28 дней. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы I / II вакцина оказалась безопасной и иммуногенной для здоровых людей в возрасте от 18 до 59 лет [68].

Шаги по обеспечению доступности вакцин

Оценка эффективности — результаты испытаний фазы III необходимы для оценки эффективности вакцин для предотвращения COVID-19. Несколько таких испытаний находятся в стадии реализации, и результаты некоторых были опубликованы в форме пресс-релизов или ожидаются к концу 2020 года. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило минимальные критерии эффективности для лицензирования; эффективность вакцины должна составлять не менее 50% с нижней границей 95% доверительного интервала 30% [69]. ВОЗ предложила те же минимальные целевые показатели эффективности [70]. Первичная клиническая конечная точка - обычно лабораторно подтвержденная симптомная COVID-19 [69]. Тяжелая COVID-19 является дополнительной конечной точкой.

Во многих испытаниях эффективности вакцины против SARS-CoV-2 в каждом исследовании участвуют более 30 000 человек (обычно делятся поровну между группами вакцины и сравнения), что является расчетным числом, необходимым для достаточного определения эффективности вакцины в течение последующих шести месяцев. Временной интервал зависит от уровня инфицирования в контрольной группе; чем выше уровень инфицирования, тем меньше времени требуется для определения эффективности вакцины. Каждое испытание нацелено на определенное количество выявленных случаев, и когда будет сообщено об этом количестве случаев, будет проведена оценка эффективности. Большинство испытаний включают промежуточный анализ эффективности, как в случае двух вакцин на основе мРНК (см. «Вакцины в поздних фазах испытаний» выше.)

Предварительный скрининг для выявления участников, ранее не инфицированных SARS-CoV-2, для включения в исследование не рекомендуется, так как он вряд ли будет использоваться в клинической практике; также важно установить безопасность вакцины для лиц с предшествующей инфекцией [69]. FDA США настоятельно рекомендует, чтобы в испытания включались группы населения, непропорционально пострадавшие от пандемии COVID-19, в частности этнические меньшинства.

Есть надежда, что результаты испытаний эффективности вакцины могут быть использованы для установления референсных значений антительного ответа, которые бы отражали защиту от болезни (коррелят защиты) [71]. Обычно это влечет за собой измерение титров антител до и после вакцинации и определение связи между ответами ниже определенного порога и неудачей вакцины. Если такие корреляты будут установлены, появится возможность лицензировать вакцины на основе достижения этих серологических критериев и не требовать, чтобы каждая вакцина тестировалась в крупных исследованиях клинической эффективности. Это особенно актуально для вакцин-кандидатов, которые еще не пройдут испытания эффективности к тому времени, когда вакцина SARS-CoV-2 станет доступной и начнет использоваться, поскольку в этом случае будет сложно с материально-технической и этической точки зрения проводить крупные плацебо-контролируемые испытания эффективности новых вакцин. ВОЗ высказала соображения по поводу продолжения испытаний эффективности в контексте доступности вакцин, авторизованных для использования в чрезвычайных ситуациях [72].

Лицензирование вакцин — В США FDA принимает решение о лицензировании вакцины после завершения испытаний фазы III и демонстрации безопасности и эффективности в соответствии с минимальными критериями эффективности. (см. «Оценка эффективности» выше). Принимая это решение, FDA полагается на рекомендации Консультативного комитета по вакцинам и родственным биологическим продуктам (VRBPAC) постоянной консультативной группы, состоящей из опытных клиницистов, экспертов по вакцинам, эпидемиологов и других специалистов в данной области. FDA ставит перед VRBPAC конкретные вопросы, которые касаются как эффективности вакцин, так и их безопасности. Все нежелательные явления, о которых сообщается в клинических испытаниях, всесторонне обсуждаются с комитетом. Согласно рекомендациям VRBPAC, FDA определяет, будет ли вакцина лицензирована и какие ограничения будут наложены на лицензию. Аналогичные подходы используются регулирующими органами в Канаде и европейских странах для лицензирования своих вакцин.

В дополнение к традиционному процессу выдачи лицензии на вакцину, FDA может быстрее сделать вакцины доступными в чрезвычайной ситуации. Этот путь называется разрешением на использование в чрезвычайных ситуациях (EUA) и предназначен для обеспечения доступности продуктов во время чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения. В этих обстоятельствах FDA считает, что продукт «может быть эффективным» и что преимущества, вероятно, перевешивают риски [73]. FDA указало, что будет выдавать EUA для вакцин против SARS-CoV-2 только при наличии существенных доказательств безопасности и эффективности, которые включают соответствие заранее заданным критериям эффективности для первичной конечной точки [74]. Также требуется в среднем два месяца наблюдения за половиной участников вакцинации после введения. В рамках EUA, клиницисты обязаны информировать потенциальных реципиентов о том, что вакцина не лицензирована, почему она не лицензирована и какую информацию ожидает FDA, прежде чем предоставить полную лицензию. Однако реципиентам необязательно подписывать документы об информированном согласии.

Производство и хранение — учитывая ограниченные сроки проведения испытаний вакцин против SARS-CoV-2, несколько производителей начали коммерческое производство до появления данных об эффективности испытаний фазы III, чтобы вакцина могла быстро стать доступной для использования после ее одобрения. Обычно предприятия по производству вакцин для широкого использования не создаются до тех пор, пока эффективность препарата не будет установлена, чтобы минимизировать финансовые риски.

Производственные мощности для вакцин против SARS-CoV-2 были расширены за счет государственных средств. Например, правительство США согласилось профинансировать производство сотен миллионов доз перспективных вакцин-кандидатов до завершения испытаний III фазы [75]. Это снижает риски для производителя, если вакцина окажется не соответствующей критериям лицензирования.

Технические требования к хранению и обращению могут создать проблемы для широкого распространения вакцин-кандидатов. Например, некоторые мРНК-вакцины требуют хранения в специализированных морозильных камерах. Необходимость во флаконах для хранения также может создавать проблемы с цепочкой поставок.

Ключевые вопросы политики вакцинации — вакцинация, а не вакцины, предотвращает инфекции и спасают жизни. Необходимо наличие систем доступа к вакцинам и устранение таких препятствий, как высокая стоимость. Постоянный мониторинг эффективности и безопасности вакцины важен для оценки таких проблем, как снижение иммунитета, несостоятельность вакцины и нежелательные явления, особенно те, которые редко встречаются и не были обнаружены в ходе предлицензионных испытаний (см. «Постлицензионный мониторинг» ниже).

Затем бремя побочных эффектов можно сопоставить с преимуществами вакцины, чтобы определить, оправданы ли какие-либо изменения в рекомендациях. Эпидемиологический надзор имеет решающее значение для определения рисков и пользы применения вакцины.

Приоритеты распределения — После появления одной или нескольких вакцин против SARS-CoV-2 потребуется время для наращивания производственных мощностей и выпуска достаточного количества вакцин для всеобщей вакцинации. Пока вакцин недостаточно, важно, чтобы использование запасов вакцины было справедливым и эффективным. Несколько экспертных организаций выпустили руководящие документы по подходам к распределению вакцин, которые максимизируют преимущества вакцинации [76-78]:

● в США Национальная академия наук, инженерии и медицины (NASEM) предложила четырех-этапную схему распределения (Таблица 3), основанную на этических принципах максимальной пользы, равенства в отношении здоровья, а также принципах справедливости, прозрачности и доказательности выполнения процедур [76]. Приоритетность вакцинации определяется в зависимости от риска заражения, тяжелой болезни и смерти, негативного воздействия на общество (например, если человек выполняет важнейшие социальные функции) и передачи инфекции другим людям. В документе предлагается, чтобы начальные запасы вакцины были выделены лицам с наивысшим риском по этим категориям (т. е. медицинским работникам высокого риска, лицам, оказывающим первую помощь, лицам с сопутствующими заболеваниями, повышающими риск возникновения тяжелой COVID-19, и пожилым людям, находящимся в условиях многочисленных контактов с другими). По мере расширения возможностей производства вакцины будут предлагаться группам населения со все более низким риском. Был разработан планер распределения вакцин для оценки того, сколько вакцин потребуется на штат для каждой приоритетной группы населения в рамках данной схемы распределения;

● консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) CDC США - орган, который дает официальные рекомендации по применению вакцин, - рассмотрел аналогичную схему распределения вакцин с подобными основными целями. Рекомендовано предоставить первые запасы вакцины медицинскому персоналу и пациентам учреждений длительного ухода, аналогично рекомендациям NASEM; эти группы населения составляют примерно 24 миллиона человек в США (Таблица 1) [34]. Также на последующем этапе распространения вакцинации рекомендовано выделять приоритет лицам 75 лет и старше и основным работникам первой линии (включая специалистов по оказанию первой помощи, преподавателей, работников производственной, пищевой промышленности, работников исправительных учреждений, работников почты и общественного транспорта) [35]. Третий этап будет включать людей в возрасте от 65 до 74 лет, более молодых людей с сопутствующими заболеваниями, ассоциированными с тяжелой формой COVID-19, и других важных работников.

Обе системы признают, что в США и в других странах определенные группы меньшинств, в том числе чернокожие, латиноамериканцы и коренное население, непропорционально сильно пострадали от пандемии из-за неравенства. Они подчеркивают, что в рамках каждой группы риска должно быть приоритетом справедливое распределение вакцины среди этих и других уязвимых групп населения.

В структуре, предложенной ВОЗ, также учитываются проблемы глобального равенства, включая обеспечение доступа к вакцинам для стран с низким и средним уровнем ВВП [78].

Стратегии для максимизации поставок вакцин — доступные в настоящее время вакцины были оценены и авторизованы для применения серии из двух доз. Однако некоторые выступали за отсрочку введения второй дозы вакцины или уменьшение дозы вакцины, чтобы максимально увеличить число людей, которые могут быть быстро вакцинированы. Мы не поддерживаем отклонение от разрешенного графика вакцинации. Хотя альтернативные стратегии дозирования могут улучшить показатели вакцинации с использованием данного запаса, необходимы дополнительные данные для оценки безопасности и эффективности этих стратегий. Такая позиция соответствует заявлению FDA США [79].

Некоторые исследования на основе компьютерного моделирования показали, что предложение однократной дозы вакцины большему количеству людей может привести к таким же результатам для населения, как и серия из двух вакцин, даже если одно введение имеет более низкие показатели эффективности [80, 81]. Однако в этих исследованиях учитываются результаты вакцинации (например, продолжительность защиты), которые в настоящее время неизвестны. Хотя данные фазы III испытаний мРНК вакцины против COVID-19 предполагали некоторую раннюю защиту после однократной дозы, последующее наблюдение за людьми, получившими только одну дозу, было слишком коротким, чтобы определить потенциальную эффективность в период более одного месяца от введения [46, 51]. Более того, эти модели не принимают во внимание проблемы распространения вакцин.

Кроме того, исследования иммуногенности мРНК вакцин против COVID-19 показали, что нейтрализующие титры после первой дозы были значительно ниже, чем титры после второй дозы. Однако иммунологические корреляты защиты неясны, и более низкие титры все еще могут быть защитными.

Роль консультативного комитета по вопросам проведения иммунизации — в США основную роль в определении рекомендаций относительно вакцин после лицензирования FDA играет Консультативный комитет по вопросам проведения иммунизации (ACIP) Центра по контролю и профилактике заболеваний [82]. ACIP занимается разработкой рекомендаций для детей, подростков и взрослых и принимает во внимание эпидемиологию заболевания, уровень заболеваемости, ожидаемая и реальная эффективность вакцины, ее безопасность, качество предоставленных данных, анализы и вопросы применения [83]. С 1995 г. ACIP, Американская педиатрическая академия, Американская коллегия терапевтов, Американская коллегия гинекологов и акушеров и другие общества специалистов сотрудничают с целью разработки и ежегодного обновления календарей вакцинации для детей, подростков и взрослых [84]. ACIP также определяет приоритет использования вакцин в случае их недостатка. После одобрения главой CDC рекомендации ACIP публикуются в Morbidity and Mortality Weekly Report (Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности) и становятся официальными рекомендациями CDC по вопросам иммунизации.

Возмещение стоимости вакцины — в США вакцины против SARS-CoV-2 будут предоставлены бесплатно всем, для кого ACIP рекомендует вакцинацию [85]. Производители вакцин могут возместить свои расходы за счет государственных или частных страховых компаний, а в случае пациентов без страховки — за счет фонда Health Resources and Services Administration's Provider Relief Fund [86].

Борьба с нерешительностью в отношении вакцины — нерешительность в отношении вакцинации существенно затрудняет достижение уровня вакцинации, достаточного для коллективного иммунитета и замедления распространения инфекции. В целом, нерешительность в отношении вакцин становится всё более распространённой во всём мире и была названа ВОЗ среди 10 наиболее важных глобальных угроз здоровью в 2019 году [87]. В случае вакцин против SARS-CoV-2 в опасения и скептицизм по поводу их безопасности и полезности вносят дополнительный вклад их ускоренная разработка, которая создает впечатление, что соображениям безопасности может не уделяться достаточно внимания, и дезинформация о тяжести COVID-19. Попытки оптимизировать принятие вакцин против SARS-CoV-2 должны включать определение причин и характеристик случаев отказа и использование этой информации для создания индивидуального подхода к конкретным людям и группам.

Готовность к принятию вакцин против SARS-CoV-2 различается в разных странах.Согласно результатам онлайн-опроса 13426 участников из 19 стран, которых спрашивали о том, были бы они готовы привиться «проверенной, безопасной и эффективной вакциной», 72% сообщили, что они полностью или скорее согласны [88]. Наибольшая частота положительных ответов была отмечена в Китае, Южной Корее и Сингапуре (более 80%), а наименьшая — в России (55%).

В США в апреле 2020 года было проведено исследование с участием 991 респондентов. 58% респондентов были согласны привиться вакциной против SARS-CoV-2, 32% были не уверены, а 11% отвергли бы вакцинацию [89]. Нерешительность в отношении вакцин была наиболее распространена среди более молодых респондентов (до 60 лет), афроамериканцев, людей, не получивших высшего образования, а также тех, кто не прививался от гриппа в последние годы. Среди причин вероятного отказа от вакцины наиболее частыми были антивакцинные убеждения, в том числе убеждение, что они не находятся в группе риска по COVID-19 (57%) и недоверие (33%). Те, кто был не уверен, наиболее часто высказывали конкретные опасения, касающиеся вакцин против SARS-CoV-2 (57%) и недостаток информации (25%). Принятие вакцин может улучшиться, если будет доказана их высокая эффективность; в другом исследовании, проведенном в США, увеличение эффективности предложенной вакцины с 50 до 90% было ассоциировано с 10%-ым увеличением готовности воспользоваться этой вакциной [90].

Тем не менее, в отдельном онлайн-исследовании, в котором приняли участие около 6000 взрослых респондентов в США, в декабре 2020 года 56% респондентов отметили, что они скорее согласились или с высокой вероятностью согласились бы на вакцинацию, и эта доля меньше, чем 74% респондентов в апреле [91].

Основываясь на опыте с другими вакцинами, можно заключить, что службы здравоохранения могут улучшить восприятие вакцин отдельными пациентами, создавая конкретные рекомендации по вакцинированию, определяя причины нерешительности, просвещая пациентов по поводу рисков и преимуществ вакцин и развеивая мифы о заболевании и о вакцине (см. «Standard childhood vaccines: Parental hesitancy or refusal», раздел«Target education» и «Human papillomavirus vaccination», раздел«Strategies to improve vaccine coverage»).

Особые популяции

Дети — вакцины будут лицензированы для применения у детей только после того, как для этой возрастной группы. Такие исследования уже проводятся для детей старшего возраста и планируются для младших возрастных групп. COVID-19 у детей проходит в целом менее тяжело, чем у взрослых; тем не менее, риск детского мультисистемного воспалительного синдрома (MIS-C) после острой инфекции, риск серьезного заболевания у детей с сопутствующими заболеваниями и общее стремление предотвратить COVID-19 у детей остаются существенными причинами изучать действие вакцин у детей [92]. В соответствии с гипотезой о том, что MIS-C связан с нарушением регуляции иммунной системы, спровоцированным инфекцией SARS-CoV-2, следует чрезвычайно тщательно отслеживать связанные с иммунной системой побочные эффекты (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) clinical features, evaluation, and diagnosis»).

Большинство вакцин для детей поставляют частные медицинские компании, хотя многие закупаются за счет федерального или другого государственного финансирования. Программа вакцинирования детей (VFC) — это программа, предоставляющая социальную гарантию для всех одобренных ACIP вакцин для подходящих по критериям детей до 18 лет [93, 94]. Эта группа включает детей в программе Медикейд (американская государственная программа медицинской помощи нуждающимся), тех, у кого вообще нет страховки, американских индейцев и коренных жителей Аляски. VFC включает порядка 50% детей. Кроме того, для покупки вакцин для других детей можно использовать федеральные гранты для штатов. Поскольку вакцины против SARS-CoV-2 будут бесплатными для всех, кому рекомендовано вакцинирование, эти механизмы финансирования могут быть использованы в случае с вакцинами против SARS-CoV-2, лицензированными для применения у детей, в дополнение к другим источникам финансирования.

Беременные — исследования вакцин у беременных женщин также запланированы. Для них будут привлечены акушеры, имеющие опыт в исследовании вакцин. Поскольку закладка органов происходит в первом триместре беременности, исследование вакцин будет происходить у здоровых беременных женщин на втором и третьем триместре.

Постлицензионный мониторинг

Хотя вакцины против SARS-CoV-2 уже получили разрешение на использование в экстренных случаях на основе испытаний на десятках тысяч участников, они рекомендованы для применения у сотен миллионов людей. При применении в больших масштабах необходимо будет отслеживать реальную эффективность, которую не отслеживали в ходе клинических испытаний, а также могут возникнуть ранее не известные моменты, связанные с безопасностью.

Неопределенность в вопросах эффективности — клинические испытания III стадии могут не отвечать на некоторые вопросы, связанные с реальной эффективностью вакцин против SARS-CoV-2. Эти вопросы включают:

● длительность защиты от заболевания;

● потенциальную необходимость и время введения дополнительных стимулирующих доз;

● эффективность у групп людей, не изученных в клинических испытаниях;

● влияние на передачу в обществе (коллективный иммунитет).

Для изучения этих вопросов необходимо уже начатое исследование участников клинических испытаний после окончания этих испытаний и дополнительные обсервационные исследования.

Для фиксации и определения влияния вакцин на заболеваемость COVID-19 в поствакцинную эпоху нужны комплексные системы наблюдения. По-прежнему высокая частота инфицирования при доступности вакцин может отражать как недостаточность вакцинации, так и недостаточный эффект вакцины. В первом случае следует проработать меры для увеличения частоты вакцинирования, а если существенное число случаев происходит в группах, для которых не было рекомендовано вакцинирование, возможно расширение показаний к вакцинированию. Если продолжение инфицирование связано с низкой эффективностью вакцин, оценку следует сосредоточить на выявлении потенциальных групп риска заболеваемости после вакцинирования и проверке того, может ли введение дополнительных доз или изменение календаря вакцинирования снизить этот риск.

Проводимая оценка безопасности — адекватная оценка безопасности вакцин чрезвычайно важно для успеха программы иммунизации. Хотя уже существуют и применяются комплексные системы для оценки безопасности вакцин, их усиливают в связи с разворачиванием программы вакцинирования против SARS-CoV-2. Особенно важно идентифицировать редкие отрицательные последствия введения вакцин и оценить их частоту и факторы риска для того, чтобы получить информацию о противопоказания к вакцинированию. В США функционируют несколько систем для оценки безопасности после лицензирования; некоторые из них являются пассивными (основаны на том, что кто-то сообщит о событии), а другие — активными (основаны на изучении баз данных или проведении отдельных исследований для выявления таких событий) [95]. Среди таких пассивных систем система сообщений о побочных эффектах вакцины (VAERS), в которой медицинские организации, родители и пациенты сообщают о побочных эффектах. Цель работы VAERS — выдвижение гипотез о том, может ли вакцинация вызвать побочный эффект, а не поиск причин. База данных о безопасности вакцин (VSD) — совместный проект Отдела безопасности иммунизации Центра по профилактике контролю распространения заболеваний США (CDC) и восьми медицинских организаций, направленный на активный мониторинг безопасности вакцин и проведение исследований редких и серьезных отрицательных последствий вакцинации. Проект оценки безопасности клинической иммунизации (CISA) — национальная сеть экспертов по безопасности вакцин из Отдела безопасности вакцинации CDC, семи академических медицинских исследовательских центров и специалистов в конкретных областях, которая предоставляет полноценное обслуживание населения в области безопасности вакцин.

Кроме того, для введения вакцин против SARS-CoV-2 были введены особые системы пост-лицензионной оценки безопасности вакцин, сходные с введенными во время пандемии гриппа H1N1 в 2009 году [96, 97]. Деятельность этих систем будет координироваться через CDC и будет включать обращение к множеству других организаций здравоохранения для предоставления актуальных данных о безопасности вакцин. Эти системы и источники информации добавляют еще один слой к мониторингу безопасности [98, 99].

● V-SAFE — это новый способ проверки здоровья людей, получивших вакцину против SARS-CoV-2 vaccine, на основе смартфона. CDC будет отправлять текстовые сообщения и онлайн-опросы вакцинированным людям посредством V-SAFE, чтобы не пропустить проблемы со здоровьем после вакцинации. Система также будет предоставлять дополнительное сопровождение по телефону всем, кто сообщит о клинических значимых негативных побочных эффектах;

● расширенная отчетность через сайты Национальной сети безопасности здравоохранения (NHSN) – система мониторинга для работников здравоохранения и людей, долговременно пребывающих в медицинских учреждениях, которая подчиняется VAERS;

● мониторинг крупных баз данных страховщиков / плательщиков через Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США– система административных данных для наблюдения и изучения.

Поскольку большинство заболеваний, для которых доступна вакцинопрофилактика, передаются от человека к человеку, эффективная вакцинация не только защищает вакцинированного, но и косвенно защищает тех, кто не может быть вакцинирован или не ответил на вакцинирование должным образом, исключая один из путей передачи («коллективный иммунитет») [100]. Таким образом, если кто-то пострадал от вакцины, этот человек должен получить компенсацию от общества. На этом основана Национальная программа компенсации травм (NVICP) [101]. Эта программа также снижает ответственность поставщиков и производителей вакцины, предоставляя альтернативу традиционной системе обработки исков, связанных с травмами в результате вакцинирования. В случае вакцин против SARS-CoV-2 может быть использована другая система компенсации, Программа компенсации в связи с ущербом от мер противодействия (CICP) [102].

Ссылки на рекомендации сообществ

Ссылки на рекомендации сообществ и правительств отдельных стран и регионов мира предоставляются отдельно

(см. «Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) – International public health and government guidelines»

и «Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) – Guidelines for specialty care»,

и «Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) – Resources for patients»).

Информация для пациентов

UpToDate предлагает два типа учебных материалов для пациентов: «Основные» и «Расширенные». Основные пособия написаны простым языком на уровне чтения с 5-го по 6-й класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов, которые могут возникнуть у пациента о данном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят пациентам, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Расширенные материалы для пациентов длиннее, сложнее и детальнее. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10 по 12 класс и лучше всего подходят для пациентов, которым нужна подробная информация и которые хорошо владеют медицинскими терминами.

Ниже представлены статьи для пациентов, относящиеся к этой теме. Мы рекомендуем вам распечатать или отправить их пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти статьи для пациентов по различным темам, выполнив поиск по «информации для пациентов» и по интересующим ключевым словам).

Основные материалы

Cм. «Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccines , overview (The Basics)»

и «Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and pregnancy (The Basics)», и «Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and children (The Basics)»).

Выводы и рекомендации

● вакцины для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 рассматривают как наиболее многообещающий подход для контроля пандемии. Разработка вакцин против SARS-CoV-2 происходит с беспрецедентной скоростью (см. «О разработке вакцин» выше);

● исследования на приматах и эпидемиологические исследования на людях позволяют предположить, что инфекция SARS-CoV-2 приводит к выработке функциональных нейтрализующих антител, которые ассоциированы с защитой от повторной инфекции. Эти наблюдения поддерживают гипотезу о том, что вакцина, приводящая к выработке нейтрализующих антител, может также защищать от последующей инфекции. Считается, что нейтрализующие антитела и Th1-поляризованный клеточный иммунный ответ важны для снижения риска вакцинозависимого усиления инфекции (см. «Иммунологические основы вакцинации против SARS-CoV-2» выше и «Антигенные мишени» выше);

● основным антигеном для вакцин против SARS-CoV-2 является крупный поверхностный белок спайк (Рисунок 1), которые связывается с рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) на клетках хозяина и индуцирует слияние мембран (Рисунок 2) (см. «Антигенные мишени» выше);

● вакцины против SARS-CoV-2 разрабатывают на основе нескольких платформ (Рисунок 3). Некоторые из них относятся к традиционным подходам, таким как инактивированный вирус или живой аттенуированный вирус, в то время как некоторые представляют более новые подходы, такие как рекомбинантые белки и векторные вакцины, а некоторые (вакцины на основе РНК и ДНК) еще никогда не были использованы в зарегистрированных вакцинах (см. «Платформы вакцин» выше);

● некоторые вакцины-кандидаты показали иммуногенность без существенных опасений по поводу их безопасности на ранних стадиях клинических испытаний на людях. Две мРНК-вакцины показали реальную эффективность на людях около 95% в предотвращении подтвержденной лабораторными исследовании симптоматической формы (COVID-19). Несколько вакцин будут доступны в разных странах в ближайшее время (см. «Вакцины в поздних фазах испытаний» выше);

● в США FDA может способствовать ускорению доступа к вакцинам, которые соответствуют конкретным критериям безопасности и эффективности, выдавая разрешение на использование в экстренных случаях (EUA). мРНК-вакцина BNT162b2 получила такое разрешение для профилактики COVID-19 у людей старше 16 лет (см. «США» выше);

● в случае использования вакцин, получивших EUA, врачу необходимо проинформировать потенциально вакцинируемого, что вакцина не лицензирована, почему она не лицензирована и какой информации недостаточно FDA для выдачи полной лицензии; подписывать информированное согласие не нужно (см. «Лицензирование вакцин» выше);

● распределение ограниченных запасов вакцин, доступных исходно, должно быть справедливым и эффективным. Несколько организаций-экспертов предложили рекомендации, позволяющие максимизировать пользу для отдельных людей и для общества. В этих рекомендациях приоритет отдан вакцинирования специалистов, работающих в наиболее важных областях (в том числе в области здравоохранения) и людей из групп риска тяжелого течения инфекции (Таблица 1) (см. «Приоритеты распределения» выше);

● в случае людей, входящих в приоритетные группы для вакцинации в конкретной местности, мы рекомендуем использование мРНК-вакцины против COVID-19 (Рекомендация уровня 1B).;

● BNT162b2 (мРНК-вакцина против COVID-19 от компании Pfizer-BioNTech) вводится с помощью двух внутримышечных инъекций с интервалов в три недели; mRNA-1273 (вакцина против COVID-19 от компании Moderna) вводится с помощью двух внутримышечных инъекций с интервалом в один месяц (см. «Подходы к вакцинации» выше и «Вакцины в поздних стадиях испытаний» выше);

● в разных странах доступны другие вакцины. Для некоторых из них уже проведена оценка, в то время как для других данных пока недостаточно. При отсутствии мРНК-вакцин в конкретном регионе оправданной альтернативой является ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222. Среди доступных в мире вакцин могут быть и другие оправданные альтернативы, однако для них необходимо накопление большего количества данных, прошедших рецензирование (см. «Другие страны» выше и «Вакцины в поздних стадиях испытаний» выше);

● после обеспечения доступности и широкого применения вакцин против SARS-CoV-2 будет необходимо уточнить вопросы их реальной эффективности, не освещенные в клинических испытаниях, в том числе длительность защиты и потенциальную необходимость введения дополнительных доз, эффективность в группах, не включенных в клинические испытания, и влияние не распространение вируса. Также могут возникнуть ранее не возникавшие вопросы, связанные с безопасностью. В США происходит усиление существующих систем активного и пассивного мониторинга для подробной оценки безопасности вакцин против SARS-CoV-2 (см. «Постлицензионный мониторинг» выше).