Коронавирусная болезнь (COVID-19): реконвалесцентная плазма и гипериммунный глобулин

Оригинал: UpToDate

Автор: Evan M Bloch

Опубликовано: 06 августа 2020, UpToDate

Обновлено: 28 ноября 2020

Перевод: Анна Селюта, Фонд профилактики рака

Редакция: Дарья Цыба, Фонд «Не напрасно!»

Введение

Реконвалесцентная плазма и/или гипериммунный глобулин ранее были исследованы в качестве средств для создания пассивного иммунитета при нескольких серьёзных вспышках вирусных инфекций.

В этой статье обсуждаются практические аспекты получения и применения реконвалесцентной плазмы, а также приводятся доказательства возможности её использования во время пандемии коронавирусной болезни (COVID-19).

В отдельных тематических обзорах обсуждаются другие аспекты лечения COVID-19 и введения плазмы:

• COVID-19 - см. «Коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19): амбулаторная оценка и лечение у взрослых»; «Коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19): лечение у госпитализированных взрослых»; «Коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19)»: Интенсивная терапия и проблемы обеспечения проходимости дыхательных путей»;
• плазма - см. «Клиническое применение компонентов плазмы»; «Производные плазмы и рекомбинантные факторы свёртывания крови»; «Инактивация патогенов в компонентах крови».

Общие понятия

Обзор продуктов крови

Реконвалесцентная плазма и гипериммунный глобулин

Их получают от людей, у которых развился иммунный ответ на патоген и они выздоровели от инфекции. Основным активным компонентом считаются нейтрализующие антитела, но другие иммунные медиаторы также могут вносить свой вклад.

До тех пор, пока эффективная вакцина не станет широко доступна, эти продукты способны обеспечить пассивный антитело-опосредованный иммунитет лицам, ранее не контактировавшим с SARS-CoV-2. Это позволит снизить риск развития заболевания или уменьшить его клинические проявления (см. ниже «Механизм действия»).

Реконвалесцентная плазма

Реконвалесцентная плазма (также называемая иммунной плазмой или гипериммунной плазмой) похожа на стандартную свежезамороженную плазму (FFP - Fresh Frozen Plasma - прим. перев.) или на плазму, замороженную в течение 24 часов после флеботомии (PF24 - Plasma Frozen within 24 hours after phlebotomy - прим. перев.) - см. «Клиническое использование компонентов плазмы», раздел «Продукты плазмы».

Основное отличие реконвалесцентной плазмы от других компонентов плазмы заключается в том, что она берётся от доноров, выздоровевших от конкретной инфекции. В идеале плазма реконвалесцентов должна содержать антитела к патогену в достаточном титре и с достаточной биологической активностью для обеспечения реципиенту пассивного иммунитета.

Реконвалесцентную плазму обычно получают в центре крови методом афереза (аферез - это физический метод получения отдельных компонентов крови или костного мозга, для чего исходный материал извлекается из организма и помещается в центрифугу для разделения компонентов (аферезную систему). Метод основан на различиях в размерах отделяемых частиц, в скоростях осаждения их на фильтрах при центрифугировании и других характеристиках - прим. перев.). Плазмаферез ​​занимает от 1 до 2 часов при использовании 2 периферических внутривенных доступов. Белки плазмы у донора быстро восполняются, поэтому плазму можно сдавать часто.

Реконвалесцентная плазма может быть немедленно перелита реципиенту или заморожена для более позднего применения. Её введение ничем не отличается от стандартного переливания плазмы; как правило, используют 1 или 2 дозы (см. ниже «Дозирование»).

Плазма реконвалесцентов не применяется рутинно и не лицензирована Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA - Food and Drug Administration - прим. перев.); она используется против конкретных патогенов во время эпидемий или пандемий. В период пандемии COVID-19 было введено более 100 000 доз реконвалесцентной плазмы в рамках программ расширенного доступа (расширенный доступ - это использование официально не зарегистрированного препарата вне клинического испытания, если для пациента исчерпаны другие методы терапии, он согласен лечиться этим препаратом, но не может быть включен в клиническое исследование - прим. ред.) или в ходе клинических испытаний [1] (см. ниже «Доступ к терапии»).

После того как эпидемия пойдёт на спад, реконвалесцентная плазма, вероятно, станет недоступна, если не будет организовано её хранение для будущего использования (см. ниже «Поддержание запаса»).

Оптимальные характеристики реконвалесцентной плазмы включают в себя [2, 3]:

• достаточный титр соответствующих антител (см. ниже «Титр антител»);
• отсутствие инфекционных частиц (см. ниже «Скрининг инфекционных заболеваний и инактивация патогенов»);
• безопасность и эффективность, подтверждённые при лечении конкретной инфекции (см. ниже «Коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19): лечение у госпитализированных взрослых», раздел «Реконвалесцентная плазма и другие методы лечения на основе антител»; «Информация из клинических испытаний»; «Безопасность»).

Гипериммунный глобулин

В период пандемии COVID-19 производство гипериммунного глобулина ведётся параллельно с исследованием реконвалесцентной плазмы для сокращения сроков получения препарата пациентом [2]. Гипериммунный глобулин - это лицензированный продукт, который производится из реконвалесцентной плазмы, взятой от большого числа (тысяч) доноров. Он состоит из концентрированной фракции иммуноглобулина с определёнными свойствами (см. ниже «Гипериммунный глобулин»).

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела (mAbs - monoclonal antibodies - прим. перев.) с нейтрализующей способностью - ещё одно средство обеспечения пассивного иммунитета [4]. Требуются дополнительные этапы их разработки и производства, которые обсуждаются отдельно (см. «Обзор терапевтических моноклональных антител», раздел «Цель - патогенный микроорганизм»).

Механизм действия

Реконвалесцентная плазма может обеспечить пассивный иммунитет c помощью нейтрализующих антител (и/или, возможно, других иммунных медиаторов), направленных против инфекционного патогена. Могут использоваться различные классы антител (иммуноглобулин [Ig] G, IgM и IgA).

Антитела, которые связываются с вирусом, потенциально могут препятствовать проникновению вируса в клетки и способствовать его выведению из организма посредством антителозависимого фагоцитоза или антителозависимой клеточной токсичности; какой механизм работает в случае SARS-CoV-2, пока не ясно [5, 6].

Людям, которые ранее не контактировали с вирусом или не были вакцинированы против него, для выработки антител может потребоваться 2-3 недели [7]. Наличие антител может предотвратить заболевание, уменьшить его продолжительность или тяжесть течения, что позволит избежать серьёзных или опасных для жизни осложнений [3, 8] (см. «Адаптивный гуморальный иммунный ответ», раздел «Пассивный гуморальный иммунитет»).

Важно отметить, что если при прогрессировании инфекционного процесса развились повреждения органов или появились другие последствия массивного воспаления, неизвестно, принесёт ли пользу реконвалесцентная плазма, так как не ожидается, что она будет эффективным средством лечения этих осложнений. Таким образом, рекомендовано вводить плазму на ранних этапах заболевания [8].

SARS-CoV-2 содержит 4 основных структурных белка, два из которых, по-видимому, являются основными антигенными мишенями [9-11]:

• Спайк-белок (S-белок) представляет собой трансмембранный поверхностный гликопротеин, который связывается с рецептором ангиотензин-превращающего фермента-2 (АПФ-2) на клетках эпителия дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта и опосредует проникновение вируса [12]. Анти-S (антитела к спайк-белку - прим. ред.) и особенно антитела, нацеленные на рецептор-связывающий домен (РСД), могут блокировать проникновение вируса в эпителий дыхательных путей, что может снизить тяжесть или продолжительность заболевания [8]. Исследования механизма действия продолжаются.
• Нуклеокапсидный белок (N-белок) взаимодействует с вирусной нуклеиновой кислотой (РНК) и способствует сборке функциональных вирионов [13]. Антитела к N-белку обычно вырабатываются одновременно с анти-S, но их роль в выздоровлении менее понятна.

Для выявления антител к S- и N-белкам были разработаны методы, основанные на связывании антител, такие как иммуноферментный анализ (ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay - прим. перев.). Тестирование людей, выздоравливающих после COVID-19, позволяет предположить, что в большинстве случаев анти-S и анти-N IgM начинают появляться приблизительно в течение одной недели и продолжают нарастать в течение двух недель, в то время как IgG появляется несколько позже (обычно к третьей неделе). Более быстрая смена классов антител происходит у пациентов, не находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), по сравнению с пациентами в ОИТ [9]. Для оценки противовирусной активности реконвалесцентной плазмы используются иммуноферментный анализ и биологические (функциональные) анализы, обсуждаемые ниже (см. ниже «Титр антител»).

Опыт с другими вирусами

До пандемии коронавируса, реконвалесцентная плазма с относительным успехом использовалась для борьбы с другими патогенами.

Наибольшая эффективность использования реконвалесцентной плазмы была показана в рандомизированном исследовании, включавшем пациентов с аргентинской геморрагической лихорадкой (вызывается вирусом Хунин, принадлежащим к семейству аренавирусов). В данном исследовании 217 пациентов были рандомизированы в группы лечения реконвалесцентной или контрольной плазмой (500 мл). Лечение начиналось в течение 8 дней после появления симптомов [14]. Смертность была ниже в группе лечения реконвалесцентной плазмой (1% против 16.5%). При этом у пациентов, лечение которых начиналось на 9-й день после появления симптомов или позднее, не наблюдалось повышения выживаемости.

В метаанализе 2015 года было изучено несколько обсервационных исследований, в которых были выявлены снижение смертности и другие положительные клинические исходы у пациентов с коронавирусной инфекцией (SARS) и инфекцией, вызванной вирусом гриппа [15]. Однако данные исследования имели низкое качество, так как был высок риск различных ошибок и отсутствовали контрольные группы.

Донорство плазмы

Кто может стать донором

Человек может быть донором реконвалесцентной плазмы, если он соответствует общим критериям донорства и полностью излечился от COVID-19 как минимум 2 недели назад (см. «Скрининг доноров крови: история болезни»).

Медицинские работники являются важным источником реконвалесцентной плазмы, потому что многие из них переболели COVID-19, они понимают ценность этой терапии, многие работают в том месте, где можно сдать плазму (центр переливания крови при больнице), или недалеко от него. Более того, в пределах одной организации (например, в больнице) можно найти сразу достаточно большое количество желающих стать донорами. Тем не менее, крупномасштабное донорство в медицинских учреждениях остаётся сложной задачей.

Семья и друзья пациента с COVID-19 могут быть донорами реконвалесцентной плазмы, но они не могут сдать её для конкретного человека (т. е. они не могут осуществить направленное донорство). Практика направленного донорства существовала до пандемии COVID-19; сейчас она не рекомендуется из-за вероятного риска инфекцирования. В частности, социальное давление на друзей и членов семьи, чтобы они стали донорами, может привести к тому, что при проведении скрининга они будут отрицать наличие у себя медицинских или социальных факторов риска (например, наличие факторов риска инфекций, передаваемых гемоконтактным путём), что ставит под угрозу безопасность реципиентов плазмы. Применительно к COVID-19 направленное донорство также не рекомендуется из-за практической сложности работы с индивидуальными потребностями реципиентов в условиях кризиса, а также из-за этических проблем, связанных со справедливым распределением реконвалесцентной плазмы.

Считается, что у лиц, которые переболели более тяжело, развился мощный иммунный ответ, и у них с большей вероятностью будет высокий титр антител, хотя доказательства этого ограничены, и титр не может быть рассчитан путём анализа клинических симптомов.

• Исследование, в котором у 126 потенциальных доноров реконвалесцентной плазмы оценивался иммунный ответ (в среднем через 43 дня после первоначального положительного теста на SARS-CoV-2), показало, что у мужчин были более высокие уровни антител, чем у женщин; у пожилых людей уровни антител были выше, чем у молодых; а у госпитализированных пациентов выше, чем у амбулаторных больных [16]. Среди этих параметров госпитализация ассоциировалась с наибольшим увеличением титра антител [17].
• В другом исследовании иммунный ответ оценивался у 175 человек, выздоравливающих от лёгкой формы COVID-19. Учёные сообщают, что у большинства исследуемых в течение первых 10-15 дней выработались нейтрализующие антитела, выявленные путём псевдовирусной нейтрализации [6]. 30% имели очень низкий титр нейтрализующих антител; примерно у 6% антитела не обнаруживались. Титры нейтрализующих и спайк-связывающих антител у лиц старшего (60-85 лет) и среднего (40-59 лет) возраста были выше, чем у молодых (15-39 лет). Наблюдалась тенденция к повышению титров нейтрализующих антител у мужчин по сравнению с женщинами, а также положительная корреляция с уровнем С-реактивного белка (СРБ) (см. «Белки острой фазы»).
• В ещё одном исследовании иммунный ответ в группе из 37 пациентов с подтверждённой бессимптомной инфекцией SARS-CoV-2 сравнивался с таковым в группе из 37 симптомных пациентов. Во 2-й группе были выявлены несколько более высокие уровни вирус-специфического IgG и немного более длительная персистенция антител в крови во время ранней фазы выздоровления (первые 8 недель после выписки из больницы) [18].

Время, в течение которого у доноров антитела к SARS-CoV-2 продолжают циркулировать в высоком титре (и, следовательно, период, в течение которого они могут продолжать быть донорами реконвалесцентной плазмы), неизвестно. Чтобы получить такую информацию, потребуется длительный мониторинг титра антител у большого числа людей. Предварительные результаты одного исследования свидетельствуют о том, что во многих случаях антитела определяются в крови в течение как минимум 4 месяцев [19].

Как стать донором

Во время пандемии COVID-19 центры переливания крови по всему миру разрабатывают программы, позволяющие выздоровевшим людям стать донорами реконвалесцентной плазмы, а клиницистам — запрашивать реконвалесцентную плазму для своих пациентов.

Дополнительная информация о донорстве доступна через Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (руководство FDA), местные центры переливания крови и другие учреждения, например:

• Нью-Йоркский центр крови [20]
• Американский Красный Крест [21]
• Vitalant [22]
• AABB [23]

Привлечение доноров

Привлечение доноров может быть сложной задачей, поскольку оно должно осуществляться в разгар пандемии, когда от инфекции выздоравливает большое количество людей. Ресурсы и контактная информация на период пандемии COVID-19 приведены ниже (см. ниже «Доступ к терапии»).

Подходы к набору доноров различаются в зависимости от региона мира, типа системы здравоохранения и местной распространённости заболевания.

Вот некоторые из основных стратегий, использованных для привлечения доноров-реконвалесцентов:

• развитие чувства самоидентификации как донора, основанное на осведомленности общественности о потенциально важной роли реконвалесцентной плазмы;
• направление к клиницисту пациентов с положительным результатом на инфекцию SARS-CoV-2;
• кампании в социальных сетях;
• выпуски официальных новостей;
• изучение реестров пациентов или других реестров из области общественного здравоохранения. Несмотря на то, что этот подход может быть эффективным, доступ к нему ограничен и требует наличия Институционального наблюдательного совета (организации, оценивающей этичность исследования - прим. ред.) и/или этического обзора относительно неприкосновенности частной жизни и конфиденциальности.

Поддержание запаса

Поддержание запаса реконвалесцентной плазмы после того, как вспышка пойдёт на спад, является проблемой, поскольку число недавно переболевших людей, мотивированных на сдачу плазмы, может уменьшиться, а инфраструктура и ресурсы для сбора и/или хранения реконвалесцентной плазмы могут отсутствовать.

Чтобы поддерживать запасы на случай будущих вспышек или второй волны, предлагаются следующие подходы (в настоящее время недоступны):

• банк плазмы для будущего использования;
• иммунизация отдельных лиц для получения плазмы с высоким титром антител;
• иммунизация животных (лошадей), как это делается для получения антирабического (против бешенства - прим. ред.) иммуноглобулина;
• создание бессмертных лимфоцитов для производства моноклональных или поликлональных антител.

Особенности получения терапевтических моноклональных антител обсуждаются отдельно (см. «Обзор терапевтических моноклональных антител», раздел «Цель - патогенный микроорганизм»).

Подготовка

Аферез против забора цельной крови

Плазму можно получить методом афереза ​​или отделить от цельной крови, взятой при стандартной процедуре донации.

Аферез ​​настоятельно рекомендуется по нескольким причинам [4]:

• больший объём – одна донация методом афереза ​​даёт от 2 до 4 доз реконвалесцентной плазмы, по сравнению с одной дозой плазмы, получаемой при одной донации цельной крови;
• частота донаций – донация посредством афереза ​​может выполняться одним и тем же человеком неоднократно (как правило, проводится дважды с промежутком в 7 дней согласно руководству FDA) [25]. Однако на практике донации плазмы методом афереза, скорее всего, будут проводиться с интервалом примерно в 2-4 недели. А сдача цельной крови (от которой затем отделяется плазма), напротив, требует более длительного восстановления (не менее 56 дней; зависит от центра забора крови) (см. «Скрининг доноров крови: процедуры и процессы для обеспечения безопасности доноров и реципиентов крови», раздел «Частота донаций»);
• безопасность доноров – у них не возникает временная анемия, т. к. при аферезе забирается только плазма, а не эритроциты.

Аферез является основным методом получения плазмы в странах с высоким уровнем дохода. Однако высокая техническая сложность и связанные с этим затраты могут ограничить его использование в странах с низким и средним уровнем дохода [26] (см. ниже «Настройки при ограниченных ресурсах»).

Титр антител

Для идентификации антител используют функциональные тесты (оценивают нейтрализующую активность антител против вирусных или псевдовирусных частиц в серийных разведениях) и серологические тесты (оценивают связывание антител со специфическими эпитопами вируса).

Наличие достаточного титра нейтрализующих антител считается важным для эффективности плазмы, хотя оптимальный порог (титр, выше которого плазма наиболее эффективна) сложно определить, поскольку для COVID-19 он ещё не известен.

Титр антител нельзя изменить в самой дозе плазмы (т.е. плазму нельзя сконцентрировать для повышения титра) в отличие от гипериммунного иммуноглобулина и моноклональных антител.

Донорские характеристики, которые могут коррелировать с титром антител, обсуждались выше (см. выше «Как стать донором»).

Типы анализов

Титр может быть измерен в функциональном или серологическом тесте:

• Биотесты – оценивается влияние плазмы на жизнеспособность вируса (нейтрализация вируса). Используются не так широко, т.к. требуют культивирования живого вируса, нужны специальные ограничения, чтобы избежать заражения лабораторного или другого персонала. Также сложность представляют разработка стандартизированной методики проведения биотестов в различных лабораториях и обеспечение транспортировки образцов. В качестве альтернативы вирусные компоненты могут быть экспрессированы на векторе для создания «псевдовируса», который можно использовать в анализе нейтрализации [6, 27]. В этом анализе отдельные вирусные белки (но не живой вирус) экспрессируются в клеточной культуре, и изучается их способность заражать клетки при наличии и в отсутствие плазмы.
• Серологические тесты – применяются во многих программах, оценивают связывание антител с целевым антигеном (иммуноферментный анализ [ИФА]). Некоторые из этих анализов основаны на хемилюминесценции, они более чувствительны. Серологические анализы обычно качественные (положительный/есть реакция или отрицательный/нет реакции), но бывают и полуколичественными, если представляются в виде коэффициента, отражающего отношение результата в пробе пациента к пороговому значению (соотношение сигнал/критическое значение = S/C). Тем не менее, результаты полуколичественных тестов технически не являются титрами.

Биологические анализы ярче показывают клиническую эффективность, но анализы типа ИФА легче выполнять и автоматизировать. Могут возникнуть сложности в определении взаимосвязи между нейтрализацией живого вируса/псевдовируса и титрами ИФА; в этой области ведутся активные исследования.

Конечно, качество тестирования постепенно улучшается [6, 10, 28, 29]. Продолжаются исследования того, какое именно значение имеют тип теста, выявленный титр, тип антигена, который использовался при тестировании и доза плазмы.

Что анализировать (донора или дозу плазмы)?

Титр антител можно измерить у донора или в дозе плазмы.

Тестирование донора при визите перед сдачей плазмы более практично; оно позволяет отложить сдачу тем, у кого нет достаточного титра. Неизвестно, сколько времени может пройти между тестированием донора и снижением его титра антител; разумно пересматривать титр не реже 1 раза в 2 недели. Согласно имеющимся исследованиям, количество антител снижается по истечении 3-4 месяцев после болезни. Так, в когорте 300 выздоровевших пациентов уровни антител к рецептор-связывающему домену были относительно стабильны на протяжении 10 недель после болезни, однако затем начали снижаться после нескольких донаций плазмы [30]. Данные клинических исследований свидетельствую о том, что у многих лиц, переболевших COVID-19, вообще отсутствуют достаточные для терапевтического использования уровни антител. Эти данные подчеркивают важность тестирования уровня антител перед осуществлением трансфузии.

На начальных этапах эпидемии серологические тесты были не столь доступны, поэтому титр антител определялся после забора плазмы.

Скрининг инфекционных заболеваний и инактивация патогена

Доноры реконвалесцентной плазмы должны проходить такую же проверку как и обычные доноры крови, а полученная плазма должна подвергаться стандартным скрининговым исследованиям. В рутинной практике плазма не тестируется на наличие SARS-CoV-2. FDA не рекомендует такое тестирование, поскольку для респираторных вирусов не характерна передача гемоконтактным путём [31].

Для снижения риска инфицирования реципиента также может быть применена инактивация патогенов. Разработаны различные методы инактивация вирусов и микроорганизмов, в т.ч. сольвент/детергентный метод и фотохимическая инактивация.

В большинстве стран инактивация патогенов в плазме доноров не используется широко, тем не менее, этот метод не ассоциирован со снижением эффективности плазмы, снижением титра антител или повышением риска побочных эффектов.

Скрининг антител, приводящих к гемолизу и острому трансфузионному поражению легких

Данный скрининг включает в себя определение:

• Группы крови по системе ABO и резус-фактора. В большинстве случаев переливают совместимую по системе ABO плазму, однако при возможны исключения при отсутствии подходящей плазмы и наличия низкого титра агглютининов.
• Анти-HLA-антитела (human leukocyte antigens — антигены лейкоцитов человека, прим. перев.) — рекомендовано для женщин-доноров с беременностью в анамнезе для снижения риска острого трансфузионного повреждения легких. В идеале исследование должно проводиться до забора плазмы, поскольку до трети рожавших женщин имеют данные антитела и не должны становиться донорами плазмы [32].

Особенности проведения трансфузии реконвалесцентной плазмы

Обзор терапевтических соображений

Реконвалесцентная плазма является одним из методов лечения, который можно комбинировать с другими специфическими средствами лечения заболевания и поддерживающей терапии. Принятие решения об использовании реконвалесцентной плазмы для конкретной группы пациентов подробно обсуждается отдельно. (См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): Ведение госпитализированных взрослых», раздел «Подходы».)

По возможности, реконвалесцентную плазму следует применять в рамках клинического исследования, т.к. в этом случае можно оценить безопасность и эффективность процедуры. Для получения информации о доступных исследованиях можно проконсультироваться с медицинским персоналом отделения переливания крови или ознакомиться с локальными источниками; некоторые из них перечислены на сайте clinicaltrials.gov [33].

Однако для многих участие в клинических исследованиях не будет доступным, так как быстрое распространение инфекции и ограниченность ресурсов в некоторых регионах не позволит достаточно быстро организовывать исследования. Если участие в клиническом исследовании невозможно, лечение реконвалесцентной плазмой вне исследования все равно является разумным решением. При этом важно принимать во внимание тот факт, что терапия должна быть инициирована на ранних этапах болезни и должна быть использована плазма с максимально высоким титром антител.

С целью сбора всей информации о применении реконвалесентной плазмы был создан специальный сайт [34].

Определение оптимального времени начала терапии и необходимого титра антител (или их количества)

Реконвалесцентная плазма используется для улучшения клинического течения болезни при COVID-19. Применение плазмы у лиц, находившихся в близком контакте с больными COVID-19, но не заболевших, или у лиц с высоким риском контакта с больными COVID-19 или с высоким риском тяжелого течения болезни пока исследуется [2, 3].

Определение оптимального времени начала терапии

Оптимальное время для начала терапии реконвалесцентной плазмой у больных COVID-19 все еще остается не до конца установленным. Тем не менее, все больше специалистов склоняются к тому, что лечение на наиболее ранних сроках болезни (ранние сроки по отношению к инфицированию, развитию симптомов или ухудшению состояния больного с развитием потребности в ИВЛ) будет наиболее эффективно [35]. Это убеждение основано на предполагаемом механизме действия реконвалесцентной плазмы (снижение входа вируса в клетки или увеличение темпов снижения вирусной нагрузки) и на имеющихся данных клинических исследований. На данный момент проходят несколько исследований для определения оптимального времени начала терапии как для профилактики, так и для лечения пациентов в крайне тяжелом состоянии [36]. (См. Механизм действия ранее).

Определение оптимального уровня антител

Уровень антител считается важным определяющим фактором эффективности терапии (См. Механизм действия ранее). Тем не менее, оптимальный титр антител для реконвалесцентной плазмы неизвестен. Как уже отмечалось ранее, плазму можно исследовать как на титр антител (функциональное исследование нейтрализации вируса или псевдовируса при помощи серии последовательных разведений, которое требует дополнительных мер безопасности), так и уровень антител (серологическое исследование на наличие антител против определенного вирусного антигена, которое легче в исполнении и не требует усиленных мер биологической безопасности). (См. Типы исследований ранее)

В США FDA рекомендует титр нейтрализующих антител ≥250 (Тест Института Броуда) или соотношение сигнал/критическое значение = S/CO ≥12 для теста Ortho VITROS IgG. Такие показатели обозначаются как “Реконвалесцентная плазма с высоким титром антител” [37, 38]. Плазма с более низкими показателями может быть обозначена как “Реконвалесцентная плазма с низкими титрами антител”. Она используется в случае отсутствия плазмы с высокими титрами [37, 38]. До августа 2020 года титры 1:160 или даже 1:80 считались приемлемыми для использования в случае отсутствия плазмы с высокими титрами [39].

В клинических испытаниях титр антител более стандартизирован, чем при “compassionate use” (применение незарегистрированного препарата вне клинического испытания в интересах пациента - прим. ред.). Доноры и дозы реконвалесцентной плазмы обычно отбираются на основе серологических тестов, а не анализа вирусной нейтрализации. В исследованиях реконвалесцентной плазмы использовались разные методы и разные пороговые значения титра антител в диапазоне от 1:160 до 1:1000 (см. ниже «Информация из клинических испытаний»).

Ниже приведены результаты клинических исследований, которые поддерживают раннее начало терапии реконвалесцентной плазмой с высокими титрами антител. Некоторые из перечисленных исследований были ограничены невозможностью набрать запланированное количество участников.

Раннее начало, высокие титры. В Испании было проведено рандомизированное исследование, включавшее 81 госпитализированного пациента, которые были разделены на группы лечения реконвалесцентной плазмой и стандартной терапии или только стандартной терапии. Медиана срока старта лечения с начала болезни составила 8 дней. Было показано улучшение выживаемости пациентов в группе реконвалесцентной плазмы (смертность в течение 15 и 29 дней 0% в группе реконвалесцентной плазмы против 9% в группе только стандартной терапии)[40]. Риск прогрессирования болезни был также ниже в группе реконвалесцентной плазмы (0% против 14% пациентов в группе контроля - смерть или потребность в высокопоточной оксигенотерапии, ИВЛ или ЭКМО на 15 день болезни). Титр нейтрализующих антител был выше 1:80, медиана ID50 составила 1:327 в исследовании нейтрализующей способности в отношении псевдовируса и 1:292 в исследовании вирусной микронейтрализации. Однако важно отметить, что в исследовании было набрано менее 30% планируемого количества участников и используемые статистические тесты не имели достаточной мощности.

Обсервационное исследование, проведенное в США и включавшее более 35,000 пациентов, которым проводилось лечение реконвалесцентной плазмой, показало большее снижение смертности в случае начала терапии в течение трех дней от постановки диагноза по сравнению с началом терапии на 4 день и далее (смертность в течение 7 дней составила 9% против 12%, соответственно). На снижение смертности также влияло количество антител - смертность в течение 7 дней составила 9%, 12% и 14% для высокого, среднего и низкого уровней IgG, соответственно [41]. Сопоставимые результаты были также получены для смертности в течение 30 дней. Смертность рассчитывалась от дня начала терапии, была проведена стандартизация по уровню тяжести болезни.

Раннее начало, недостаточные титры. Рандомизированное исследование, проведенное в Индии, включало 464 госпитализированных пациента с COVID-19 средней тяжести, которые были рандомизированы в группы стандартной терапии с или без добавления двух единиц реконвалесцентной плазмы. Результаты исследования не показали улучшения выживаемости (85% против 86%) или снижения тяжести течения болезни к 28 дню [42]. Медиана периода между началом болезни и инициацией терапии была небольшой, 6 дней, однако титр антител был низким (1:40) - ниже, чем медиана уровня нейтрализующих антител реципиентов до трансфузии (1:90) и ниже рекомендуемого уровня эффективности. Анализ подгрупп пациентов, которые получали плазму с титром 1:80 не показал улучшения исходов, однако количество таких пациентов было крайне низким.

Позднее начало. Существуют две причины, по которым позднее назначение терапии реконвалесцентной плазмой обладает меньшей эффективностью:

1. У большинства пациентов к 8-10 дням болезни уже будет повышаться уровень собственных антител, и донорская плазма не повысит уровни антител выше уровня, обеспечиваемого эндогенной реакцией организма (См. Механизм действия ранее).
2. С течением болезни ее проявления могут быть в большей степени связаны с воспалительной реакцией на вирус, чем с действием самого вируса. (См. “Коронавирусное заболевание-2019: Клинические особенности”, раздел “Течение болезни и осложнения”)

В рандомизированном исследовании реконвалесцентной плазмы 103 пациентам с тяжелой формой COVID-19 было назначено стандартное лечение плюс реконвалесцентная плазма или только стандартное лечение. Результаты показали тенденцию к лучшим исходам у пациентов, которым проводилась терапия реконвалесцентной плазмой, однако данные не достигли статистической значимости (смертность к 28 дню 16% против 24%; р=0,3, отношение шансов [ОШ] 0,59; 95% ДИ 0,22-1,59; время до улучшения симптомов на 2,2 дня меньше; 95% ДИ на 5,3 меньше—на 1 день больше) [43, 44]. Интервал между развитием симптомов и введением плазмы был длинным (в среднем 30 дней). Первоначальный набор был рассчитан на 200 пациентов, но испытание было прекращено досрочно, когда эпидемия быстро пошла на убыль в регионе Китая, где оно проводилась. Плазма имела титр IgG к рецептор-связывающему домену S-белка не менее 1:640 (титр 1:1280 был приблизительно эквивалентен титру нейтрализации 1:80), а доза плазмы составляла приблизительно от 4 до 13 мл/кг массы тела реципиента.

Когда анализ был ограничен пациентами с тяжелым, но не с критическим состоянием, более быстрое время до улучшения действительно достигло статистической значимости (4,9 дня; 95% ДИ, 9,3–0,54 дня).

Другое рандомизированное исследование в Голландии, включавшее лиц, у которых уже на протяжении 10 дней наблюдались симптомы COVID-19, было преждевременно остановлено из-за того, что у большинства участников были обнаружены антитела к SARS-CoV-2 при вступлении в исследование [45]. В этом исследовании была набрана только ⅕ запланированного количества участников.

Реконвалесцентную плазму можно сочетать с другими терапевтическими средствами, включая противовирусные препараты, что и проводилось в большинстве клинических исследований. Если принимается решение о назначении терапии реконвалесцентной плазмой, то не следует откладывать начало терапии в ожидании возможного эффекта от других средств. Также и начало терапии другими препаратами не должно быть отложено в ожидании эффекта от плазмы. (См. “Коронавирусное заболевание 2019: Подходы к ведению госпитализированных пациентов”, раздел “Специфическая терапия COVID-19”)

Рекомендации относительно вакцинации описаны в другом разделе. (См. Взаимодействие с вакцинами далее)

Доза

Оптимальная доза реконвалесцентной плазмы неизвестна; следует соблюдать протоколы учреждения или клинических испытаний для выбора режима дозирования. В обсервационных исследованиях обычно используется 1 или 2 дозы плазмы (приблизительно от 200 до 250 мл на дозу).

• Если протоколы учреждения или клинических исследований недоступны, рекомендуется применять 1 или 2 дозы за 1 введение.
• Дозирование у детей ограничено клиническими испытаниями, обычно доза зависит от массы тела.

Оптимальная доза зависит от уровня антител. Например, более низкие дозы плазмы с высокими титрами, определенными по функциональному исследованию на нейтрализацию, могут быть также эффективны, как и большие дозы плазмы с низкими титрами антител, определенными на ELISA. Важным этапом принятия решения об оптимальной дозе являются проведение консультаций с инфекционистами, вирусологами и трансфузиологами.

Премедикация (обычно не показана)

Введение реконвалесцентной плазмы не отличается от стандартного переливания плазмы, применяются те же меры предосторожности. (См. «Клиническое использование компонентов плазмы».)

Некоторые учреждения или клиницисты обычно назначают премедикацию антигистаминными препаратами и/или ацетаминофеном(парацетамолом), чтобы предотвратить или облегчить негемолитические реакции при переливании крови - аллергию и лихорадку. Существует мало объективных доказательств того, что это эффективно, и премедикация обычно не требуется перед переливанием реконвалесцентной плазмы. Кроме того, широкое использование премедикации может иметь побочные эффекты. Однако пациентам с определенными иммунологическими реакциями в анамнезе премедикация может быть полезна. (См. «Иммунологические трансфузионные реакции», раздел «Профилактика FNHTR».)

Повторное введение (обычно не используется)

На данный момент данные о том, целесообразно ли введение более 1 дозы или повторное введение реконвалесцентной плазмы, отсуствуют. Продолжительность действия неизвестна.

Было высказано предположение, основанное на опыте с другими видами терапии на основе антител, что антитела должны оставаться эффективными от нескольких недель до нескольких месяцев. Для большинства пациентов эта продолжительность, вероятно, обеспечит достаточную вирусную нейтрализацию до тех пор, пока пациент не выздоровеет или не выработает эндогенный иммунный ответ на вирус. Таким образом, для терапевтического применения у лиц с ослабленным иммунитетом для большинства пациентов, вероятно, будет достаточно одной дозы.

Однако повторное введение может быть разумным в отдельных случаях, например, для людей, которым первое введение принесло пользу, но у них сохраняются признаки активного заболевания. Некоторые клинические испытания, особенно у пациентов в критическом состоянии, допускают повторное введение дозы плазмы. Одним из преимуществ этого является уравновешивание вариабельности титров доноров. Однако многократные инфузии могут увеличить риск перегрузки кровообращения, связанной с переливанием крови (TACO - transfusion-associated circulatory overload), особенно у лиц с осложненным заболеванием легких. (См. «Перегрузка кровообращения, связанная с переливанием крови (TACO)».)

Если реконвалесцентная плазма будет использоваться в качестве профилактики (а не в качестве лечения) для лиц с высоким риском, необходимо будет установить режим повторного введения. Клинические испытания продолжаются, но данных о профилактике нет.

Мониторинг

На данный момент не существует общепринятых рекомендаций, определяющих, какой клинический и лабораторный мониторинг показан реципиентам реконвалесцентной плазмы. Клинические и лабораторные результаты оцениваются в клинических испытаниях, в том числе титры антител реципиентов в отдельных исследованиях.

Отдельно обсуждаются общие аспекты мониторинга (оксигенация, гемодинамический статус). (См. «Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): Критические состояния и вопросы обеспечения проходимости дыхательных путей», раздел «Мониторинг осложнений».)

Доступность терапии

США

Как отмечалось выше, участие в клинических испытаниях является оптимальным, поскольку использование реконвалесцентной плазмы остается экспериментальным.

Пациенты, которым терапия реконвалесцентной плазмой проводится вне клинического исследования, должны быть проинформированы о том, что данная терапия все еще находится на этапе исследований. Данная информация может быть включена в согласие на гемотрансфузию. Существуют различные способы увеличения доступности терапии реконвалесцентной плазмой для лиц, не имеющих доступа к клиническим исследованиям.

Август 2020. В конце августа 2020 на основании результатов клинических исследований FDA было выдано экстренное разрешение (Emergency Use Authorization - EUA) на использование реконвалесцентной плазмы для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19 [46]. Проведение новых исследований все еще активно поддерживается, и их результаты могут способствовать изменению распоряжений FDA. Распоряжение EUA заменило собой существующую ранее программу расширенного доступа (EAP - expanded access program), которая являвлялась основным механизмом получения реконвалесцентной плазмы вне клинических исследований в течение последних пяти месяцев. В EUA определяются уровни антител, которые соответствуют высокому или низкому уровням, при этом подчеркивается, что оптимальный титр все еще неизвестен (См. Измерение уровня антител ранее и Определение оптимального времени начала терапии и титра антител (или уровня антител) ранее).

Среди других отличий от EAP — облегченный доступ и меньшее количество бюрократических трудностей [47]. До декабря 2020 года медицинские учреждения могут продолжать использование плазмы в рамках EAP. Определение высоких титров основано на коэффициенте S/C (см. ранее), установленном при помощи исследования Ortho Vitros IgG. Скорее всего, в скором времени будет разрешено использовать и другие тесты. FDA призывает медицинские центры предоставлять свои данные для валидации тестов. В целом, рекомендовано следовать рекомендациям конкретного медицинского учреждения.

Апрель 2020 - август 2020. В апреле 2020 года FDA была введена программа расширенного доступа (EAP - expanded access program) и система экстренного исследования нового лекарственного препарата (eIND - emergency investigational new drug). ЕАР являлась основным механизмом получения реконвалесцентной плазмы в США. На момент прекращения действия данной программы в августе 2020 года, более 77 тысяч пациентов в тяжелом или критическом состоянии при COVID-19 получили реконвалесцентную плазму. Клиника Мэйо (uscovidplasma) являлась основным центром координации данных для EAP [48]. Информация об обеих программах представлена ​​на веб-сайте FDA (руководство FDA) [49].

Условия при ограниченных ресурсах

Сбор и введение реконвалесцентной плазмы в странах с низким и средним уровнем дохода могут потребовать дополнительных действий [26]:

• Регистрация инфекции и выздоровления по лабораторным критериям (вирусная РНК или серологические признаки предшествующей инфекции) являются идеальными, хотя в некоторых случаях могут считаться достаточными слова пациента о перенесённой инфекции. Большинство стран считают исчезновение симптомов достаточным доказательством элиминации вируса; стойкий положительный тест на вирусную РНК не всегда коррелирует с активной инфекцией или заразностью.
• Должны соблюдаться стандартные критерии отбора доноров для сдачи крови, чтобы профилактировать инфекции, передаваемые при переливании крови.
• Если оборудование для афереза ​​недоступно, реконвалесцентную плазму можно приготовить из донорской цельной крови. (См. Выше раздел «Аферез или сбор цельной крови».)
• Мобилизация доноров может оказаться сложной задачей. Пункты забора крови с установленным местоположением, вероятно, обеспечат большую безопасность (меньший риск заражения) для персонала, чем мобильные пункты. Следует соблюдать меры по профилактике инфекции. (См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология и профилактика», раздел «Профилактика».)

Безопасность

Реакции при переливании

Реконвалесцентная плазма - это продукт крови человека, который может вызывать различные реакции при переливании, включая аллергические и анафилактические реакции, гемолиз, перегрузку кровообращения (объемом), связанную с переливанием (TACO), и острое повреждение легких, связанное с переливанием крови (TRALI). (См. «Клиническое использование компонентов плазмы», раздел «Риски».)

Однако переливание плазмы, как правило, хорошо переносится пациентами, нежелательные реакции развиваются и успешно копируются вспомогательными средствами. Частота трансфузионных реакций при применении реконвалесцентной плазмы, по-видимому, сравнима с таковой для стандартной плазмы при использовании в популяции пациентов с аналогичной активностью заболевания.

Согласно обновленным данным проекта COVID-19 Convalescent Plasma Project (CCPP), охватывающего почти 22 000 реципиентов реконвалесцентной плазмы, риск серьезных побочных эффектов был низким [1]. Осложнения включали следующие:

• Нежелательные реакции непосредственно на переливание крови у 89 пациентов (<1%)
• Тромбоэмболические осложнения у 87 пациентов (<1%)
• Кардиологические осложнения у 680 человек (примерно 3%)

Предполагается, что большинство тромбоэмболических и кардиологических осложнений не было связано с получением плазмы.

Общая смертность через 7 дней составила примерно 8,6% [51]. Было отмечено, что это ниже смертности у первых 5000 пациентов (12%) [52]. Однако сравнение с другими когортами затруднено, поскольку лечение может со временем улучшаться, а популяция пациентов, получающих лечение реконвалесцентной плазмой, сместилась в сторону пациентов находящихся не в критическом состоянии.

Антитело-зависимое усиление (ADE - Antibody-dependent enhancement)

Это явление, при котором антитела к инфекционному патогену могут парадоксальным образом увеличивать захват вируса клетками и усугублять тяжесть течения заболевания.

ADE было наиболее точно описано, когда вакцина против вируса денге привела к обострению болезни у некоторых пациентов, которые ранее не были инфицированы и получили вакцину. (См. «Инфекция, вызванная вирусом денге: патогенез», раздел «Иммунный ответ и элиминация вируса» и «Инфекция, вызванная вирусом денге: профилактика и лечение», раздел «Вакцинация».)

Доклиническое исследование на обезьянах, иммунизированных против другого коронавируса (SARS), показало, что вакцинация способствовала ухудшению острого повреждения легких [53]. (См. «Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС)», раздел «Разработка вакцины».)

О феномене ADE не сообщалось при использовании реконвалесцентной плазмы для лечения людей с COVID-19 или для лечения других вирусных инфекций, несмотря на введение тысяч доз [54].

Однако клинические испытания иммунизации при любом инфекционном заболевании (включая пассивную иммунизацию, например, реконвалесцентной плазмой, а также вакцинацию) должны сопровождаться мониторингом ADE [5].

Было высказано предположение, что введение реконвалесцентной плазмы на ранней стадии заболевания может потенциально вызвать ADE, и все пациенты, особенно те, кто лечится на ранних стадиях развития инфекции, должны находиться под тщательным наблюдением [55]. Мониторинг затруднен, так как ADE - это клиническое явление, не имеющее конкретных лабораторных проявлений, и некоторые люди могут испытывать клиническое ухудшение, не связанное с ADE [54].

Взаимодействие с вакцинами

Теоретически введение плазмы, содержащей антитела к SARS-CoV-2, может повлиять на способность иммунной системы реципиента распознавать и вырабатывать антитела к SARS-CoV-2, снижая эффективность вакцины.

Это теоретическая проблема; данные для SARS-CoV-2 неизвестны.

В отношении других вирусных инфекций, против которых имеются вакцины, Центры по контролю за заболеваниями (CDC - Centers for Disease Control) отмечают, что компоненты крови, содержащие антитела, могут влиять на некоторые вакцины (например, против кори, эпидемического паротита и краснухи [MMR], но не против живой ослабленной (аттенуированной) против гриппа) [56].

Необходимо руководствоваться информацией о назначении конкретных прививок, и, как только вакцина от SARS-CoV-2 станет доступной, могут потребоваться дополнительные исследования.

Гипериммунный глобулин

Как отмечалось выше, гипериммунный глобулин - это еще один исследовательский подход к обеспечению пассивного иммунитета людям, контактным по SARS-CoV-2, или находящимся на ранней стадии заболевания. (См. «Общие понятия» выше и «Производные плазмы и факторы свертывания, продуцируемые рекомбинантной ДНК», раздел «Гипериммунные глобулины».)

Доступность гипериммунного глобулина для пациентов в качестве клинических испытаний является разумной альтернативой реконвалесцентной плазме с меньшим риском развития побочных эффектов.

Дозу гипериммунного глобулина обычно вводят однократно. Некоторые продукты вводятся внутривенно, а некоторые - внутримышечно, это обсуждается отдельно. (См. «Подкожная и внутримышечная терапия иммуноглобулином», раздел «Внутримышечное введение».)

На текущий момент нет данных о доказательствах эффективности гипериммунного глобулина при COVID-19. Если будут продемонстрированы доказательства пользы реконвалесцентной плазмы, разумно предположить, что гипериммунный глобулин также будет эффективен. Эта гипотеза подразумевает, что эффективность обусловлена ​​пассивным переносом антител, а не другим компонентом плазмы, и для подтверждения эффективности потребуются исследования гипериммунного глобулина.

Возможные преимущества гипериммунного глобулина:

• уменьшение количества патогенов является стандартом при производстве;
• меньший объем введения;
• более концентрированный продукт (высокий титр антител);
• сниженный (но не устраненный) риск трансфузионных реакций и других побочных эффектов;
• возможность внутримышечного введения;
• простота хранения и транспортировки, что позволяет доставлять в регионы активных вспышек.

Возможные недостатки гипериммунного глобулина:

• стоимость подготовки;
• большое количество доз плазмы, необходимых для производства.

Этапы инактивации патогенов включают такие способы обработки, как фракционирование холодным этанолом, хроматография, нанофильтрация, обработка растворителем/детергентом и термическая обработка. Ожидается, что они будут инактивировать инфекционные микроорганизмы. (См. «Производные плазмы и факторы свертывания, продуцируемые рекомбинантной ДНК», раздел «Методы очистки».)

Ссылки на руководства от сообществ

Ссылки на руководства от сообществ и государственных организаций из отдельных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См. «Ссылки на рекомендации сообществ: Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) - Международные руководящие принципы общественного здравоохранения и правительства» и «Ссылки на руководящие принципы сообществ: Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) - Рекомендации для специализированной помощи».)

Информация для пациентов

UpToDate предлагает два типа учебных материалов для пациентов: «Основные сведения» и «Помимо основных сведений». Пособия по обучению пациентов основам написаны простым языком на уровне чтения 5-6 класса обучения в школе. Они отвечают на 4 или 5 ключевых вопросов, которые могут возникнуть у пациента о том или ином состоянии. Эти статьи лучше всего подходят пациентам, которые хотят получить общее понятие и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Обучающие материалы для пациентов «Помимо основных сведений» длиннее, сложнее и детальнее. Эти статьи написаны на уровне чтения 10-12 класса обучения в школе. Они лучше всего подходят для пациентов, которым нужна подробная информация и которые хорошо владеют медицинской терминологией.

Далее представлены статьи для обучения пациентов, относящиеся к этой теме. Мы рекомендуем вам распечатать эти темы или отправить их пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти статьи для обучения пациентов на самые разные темы, выполнив поиск по запросу «информация о пациенте» и по интересующим ключевым словам.)

• Основная тема (см. «Обучение пациентов: Обзор коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) (Основные сведения)»)
• Рекомендации сообществ для пациентов (см. «Ссылки на рекомендации общества: Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) - Ресурсы для пациентов»)

Резюме и рекомендации

• Определение. Реконвалесцентную плазму получают от людей, которые выздоровели от инфекции и у которых развился иммунный ответ. Пациентам с COVID-19 было введено более 25000 единиц препарата, в основном в рамках программы расширенного доступа (США), и также в ходе клинических испытаний. (См. Раздел «Общие понятия» выше.)
• Критерии для доноров. Люди могут сдать донорами реконвалесцентной плазмы, если они соответствуют критериям для донорства крови и полностью излечились от COVID-19 не менее 2 недель назад. Информацию о том, как стать донором крови, можно получить по ссылке (см. руководство FDA), в местных центрах переливания крови и других учреждениях. Методы привлечения доноров различаются в зависимости от региона. (См. Раздел «Донорство плазмы» выше.)
• Забор плазмы. Плазма обычно собирается методом афереза. Титр соответствующих антител можно определить у донора или в дозе плазмы с использованием биологического или серологического анализа. Доноры плазмы проходят стандартный скрининг на инфекционные заболевания, а также типирование по ABO и RhD. Тестирование на антитела к человеческому лейкоцитарному антигену (HLA) (и исключение в случае положительного результата) используется у рожавших женщин-доноров для снижения риска острого повреждения легких, связанного с переливанием крови (TRALI). (См. Раздел «Подготовка» выше.)
• Показания к применению. Принятие решения относительно использования реконвалесцентной плазмы у определенной популяции пациентов подробно обсуждается отдельно. (См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): Ведение госпитализированных взрослых», раздел «Подходы».)
• Оптимальное применение. Рекомендуемые титры антител должны быть ≥1:160, но более низкие титры могут быть адекватными. Большинство центров полагаются на иммунные анализы во время отбора доноров. Разовая доза из 1-2 единиц плазмы обычно вводится без премедикации. Реципиенты находятся под клиническим наблюдением. (См. «[object Object]» выше и «[object Object]» выше, «[object Object]» выше и «[object Object]» выше.)
• Получение плазмы. Контактная информация для получения плазмы или участия в клинических испытаниях, а также особенности использования в условиях ограниченных ресурсов кратко изложены выше. (См. Раздел «Доступ к терапии» выше.)
• Безопасность. Реконвалесцентная плазма несет риск развития нежелательных реакций при переливании, как и стандартная плазма. Развитие антитело-зависимого усиления не было отмечено, но представляет собой теоретический риск. Продукты, содержащие антитела, могут влиять на эффективность вакцины и этот вопрос еще не решен клинически. (См. «Безопасность» выше.)
• Гипериммунный глобулин - это концентрированный продукт, производимый из тысяч доз реконвалесцентной плазмы, который также активно исследуется. На данный момент нет доказательств эффективности применения гипериммунного иммуноглобулина. (См. Раздел «Гипериммунный глобулин» выше.)
• Другие аспекты ведения пациентов с COVID-19. В отдельных тематических обзорах представлена ​​дополнительная информация о лечении COVID-19 и клиническом использовании продуктов плазмы. (См. Разделы «Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19): лечение госпитализированных взрослых» и «Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19): неотложная помощь и проблемы обеспечения проходимости дыхательных путей» и «Клиническое использование компонентов плазмы».)

Литература

1. https://www.uscovidplasma.org/ (Accessed on November 03, 2020).
2. Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest 2020; 130:1545.
3. Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest 2020; 130:2757.
4. Marovich M, Mascola JR, Cohen MS. Monoclonal Antibodies for Prevention and Treatment of COVID-19. JAMA 2020; 324:131.
5. Nguyen AA, Habiballah SB, Platt CD, et al. Immunoglobulins in the treatment of COVID-19 infection: Proceed with caution! Clin Immunol 2020; 216:108459.
6. Wu F, Liu M, Wang A, et al. Evaluating the Association of Clinical Characteristics With Neutralizing Antibody Levels in Patients Who Have Recovered From Mild COVID-19 in Shanghai, China. JAMA Intern Med 2020; 180:1356.
7. Liu STH, Lin HM, Baine I, et al. Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: a propensity score-matched control study. Nat Med 2020; 26:1708.
8. Roberts DJ, Miflin G, Estcourt L. Convalescent plasma for COVID-19: Back to the future. Transfus Med 2020; 30:174.
9. Sun B, Feng Y, Mo X, et al. Kinetics of SARS-CoV-2 specific IgM and IgG responses in COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect 2020; 9:940.
10. Okba NMA, Müller MA, Li W, et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Specific Antibody Responses in Coronavirus Disease Patients. Emerg Infect Dis 2020; 26:1478.
11. Wu Y, Wang F, Shen C, et al. A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. Science 2020; 368:1274.
12. Engin AB, Engin ED, Engin A. Dual function of sialic acid in gastrointestinal SARS-CoV-2 infection. Environ Toxicol Pharmacol 2020; 79:103436.
13. Ye Q, West AMV, Silletti S, Corbett KD. Architecture and self-assembly of the SARS-CoV-2 nucleocapsid protein. bioRxiv 2020.
14. Maiztegui JI, Fernandez NJ, de Damilano AJ. Efficacy of immune plasma in treatment of Argentine haemorrhagic fever and association between treatment and a late neurological syndrome. Lancet 1979; 2:1216.
15. Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis 2015; 211:80.
16. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.26.20139063v1 (Accessed on June 29, 2020).
17. Klein S, Pekosz A, Park HS, et al. Sex, age, and hospitalization drive antibody responses in a COVID-19 convalescent plasma donor population. medRxiv 2020.
18. Long QX, Tang XJ, Shi QL, et al. Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat Med 2020; 26:1200.
19. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, et al. Humoral Immune Response to SARS-CoV-2 in Iceland. N Engl J Med 2020; 383:1724.
20. https://nybloodcenter.org/donate-blood/covid-19-and-blood-donation-copy/convalescent-plasma/ (Accessed on June 26, 2020).
21. https://www.redcrossblood.org/donate-blood/dlp/plasma-donations-from-recovered-covid-19-patients/clinician-registration.html (Accessed on June 26, 2020).
22. https://www.vitalant.org/Home.aspx (Accessed on June 26, 2020).
23. http://www.aabb.org/Pages/default.aspx (Accessed on June 26, 2020).
24. Budhai A, Wu AA, Hall L, et al. How did we rapidly implement a convalescent plasma program? Transfusion 2020; 60:1348.
25. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=640.65 (Accessed on June 26, 2020).
26. Bloch EM, Goel R, Wendel S, et al. Guidance for the procurement of COVID-19 convalescent plasma: differences between high- and low-middle-income countries. Vox Sang 2020.
27. Nie J, Li Q, Wu J, et al. Establishment and validation of a pseudovirus neutralization assay for SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect 2020; 9:680.
28. Amanat F, Stadlbauer D, Strohmeier S, et al. A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans. Nat Med 2020; 26:1033.
29. Patel EU, Bloch EM, Clarke W, et al. Comparative performance of five commercially available serologic assays to detect antibodies to SARS-CoV-2 and identify individuals with high neutralizing titers. medRxiv 2020.
30. Perreault J, Tremblay T, Fournier MJ, et al. Waning of SARS-CoV-2 RBD antibodies in longitudinal convalescent plasma samples within 4 months after symptom onset. Blood 2020; 136:2588.
31. AABB. AABB’s Coronavirus Resources. http://www.aabb.org/advocacy/regulatorygovernment/Pages/AABB-Coronavirus-Resources.aspx (Accessed on April 21, 2020).
32. Middelburg RA, Porcelijn L, Lardy N, et al. Prevalence of leucocyte antibodies in the Dutch donor population. Vox Sang 2011; 100:327.
33. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=convalescent+plasma.
34. https://ccpp19.org/ (Accessed on June 26, 2020).
35. Tobian AAR, Shaz BH. Earlier the better: convalescent plasma. Blood 2020; 136:652.
36. Murphy M, Estcourt L, Grant-Casey J, Dzik S. International Survey of Trials of Convalescent Plasma to Treat COVID-19 Infection. Transfus Med Rev 2020; 34:151.
37. https://www.fda.gov/media/141478/download (Accessed on September 02, 2020).
38. https://www.fda.gov/media/141480/download (Accessed on September 02, 2020).
39. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma#Collection of COVID-19 (Accessed on June 23, 2020).
40. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.26.20182444v2 (Accessed on September 04, 2020).
41. Joyner MJ, Senefeld JW, Klassen SA, et al. Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three-Month Experience. medRxiv 2020.
42. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, et al. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ 2020; 371:m3939.
43. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324:460.
44. Liu Z. Errors in Trial of Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19. JAMA 2020; 324:518.
45. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.01.20139857v1 (Accessed on September 04, 2020).
46. US Food and Drug Administration. Emergency use authorization for convalescent plasma. https://www.fda.gov/media/141477/download (Accessed on August 24, 2020).
47. https://www.uscovidplasma.org/-/media/kcms/gbs/patient-consumer/documents/2020/08/23/18/22/eap-vs-eua.pdf (Accessed on September 02, 2020).
48. https://www.uscovidplasma.org/ (Accessed on June 26, 2020).
49. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma (Accessed on June 26, 2020).
50. Joyner MJ, Bruno KA, Klassen SA, et al. Safety Update: COVID-19 Convalescent Plasma in 20,000 Hospitalized Patients. Mayo Clin Proc 2020; 95:1888.
51. https://els-jbs-prod-cdn.jbs.elsevierhealth.com/pb/assets/raw/Health%20Advance/journals/jmcp/jmcp_ft95_6_8.pdf (Accessed on June 23, 2020).
52. Joyner MJ, Wright RS, Fairweather D, et al. Early safety indicators of COVID-19 convalescent plasma in 5000 patients. J Clin Invest 2020; 130:4791.
53. Liu L, Wei Q, Lin Q, et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight 2019; 4.
54. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.12.20099879v1.full.pdf (Accessed on May 31, 2020).
55. Fleming AB, Raabe V. Current studies of convalescent plasma therapy for COVID-19 may underestimate risk of antibody-dependent enhancement. J Clin Virol 2020; 127:104388.
56. https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2020/preparing-international-travelers/vaccination-and-immunoprophylaxis-general-recommendations (Accessed on June 23, 2020).