Иммунитет после инфекции SARS-CoV-2: краткий обзор литературы
Авторы: Flodgren GM, Norwegian Institute of Public Health
Опубликовано: Norwegian Institute of Public Health
Перевод: Евгения Фрей, Фонд профилактики рака
Введение
Вирион нового коронавируса SARS‑CoV‑2, возбудителя коронавирусной инфекции COVID‑19, имеет характерный для вирусов этого типа «шипик» —гликопротеин S (белок S). Белок S, в особенности его рецептор‑связывающий домен, является основной мишенью для иммунного ответа у человека [1]. Белок S проникает в клетку, связываясь со специфическим рецептором на её поверхности. У человека таким рецептором является ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2). В организме человека, инфицированного SARS‑CoV‑2, начинают вырабатываться специфические антитела (IgM, IgG и IgA), которые связываются с «шипиками» и нейтрализуют вирус [1]. Как следствие, возникает иммунитет. На сегодняшний день неясно, как долго сохраняется приобретённый иммунитет к SARS‑CoV‑2, и насколько эффективно он защищает от повторного инфицирования.
Результаты поиска литературы
Защита от повторного инфицирования
Поиск литературы не выявил ни одного исследования с участием людей, которое могло бы ответить на вопрос: будут ли люди, перенёсшие коронавирусную инфекцию COVID‑19, частично или полностью защищены от повторного инфицирования тем же вирусом, и если да, то в течение какого времени.
- Найдено одно неопубликованное исследование («препринт»), в котором использовалась животная модель — взрослые обезьяны вида макак-резус. Результаты этого исследования позволяют предположить, что перенесённая инфекция SARS‑CoV‑2 защищает от повторного инфицирования [17]. Однако небольшая выборка (n = 4) и тот факт, что обезьяны подвергались повторному воздействию вируса сразу же после выздоровления от первичной инфекции, не позволяет сделать выводы о длительности иммунитета.
- Найдены два исследования с участием людей, в которых оценивался уровень антител после инфекции SARS‑CoV[18, 19]. Вирус SARS‑CoVнаиболее близок к новому коронавирусу SARS‑CoV‑2 [1]; кроме того, оба вируса проникают в клетку-мишень с помощью АПФ2 [20].
- В исследовании, проведённом Guoetal., участвовали медицинские работники (n=34), инфицированные SARS‑CoV. Уровень антител контролировался в течение 13 лет после первичной инфекции. Устойчивый уровень антител класса IgG сохранялся в течение года после первичной инфекции, однако IgG продолжали определяться в течение 13 лет после инфицирования [19].
- В исследовании, проведённом Wuetal., участвовали 173 пациента, перенёсшие инфекцию SARS‑CoV. Устойчивый уровень IgG поддерживался в течение двух лет после инфицирования; на третий год уровень IgG значительно снижался [18].
Обсуждение и выводы
- Перенесённая инфекция SARS‑CoV‑2, вероятно, в определённой степени защищает от повторного инфицирования.
- После инфекции SARS‑CoV высокий уровень IgG может сохраняться до двух лет.
- На данный момент неизвестно, до какой степени динамика антител после инфекции SARS‑CoV аналогична динамике антител после инфекции SARS‑CoV‑2.
- Даже если перенесённая инфекция SARS‑CoV‑2 защищает от повторного инфицирования, неясно, является ли эта защита полной, или же повторное инфицирование возможно, но заболевание будет протекать легче.
Сероконверсия после инфекции SARS-CoV-2
Поиск литературы выявил девять исследований [4–12], в которых оценивалась сероконверсия при инфекции SARS‑CoV‑2. Кроме того, сероконверсия анализировалась в работах, описывающих отдельные клинические случаи инфекции SARS‑CoV‑2 [13–15].
- Выборка в рассматриваемых исследованиях варьировалась от 22 до 173 пациентов, медиана возраста пациентов составляла от 40 до 67 лет. Ряд исследований обладал определёнными ограничениями: несбалансированная по полу выборка или отсутствие данных о тяжести заболевания [4, 7, 8, 11].
- Количество проанализированных образцов сыворотки составляло от 29 до 535.
- В исследованиях использовались следующие серологические методы: иммуно-ферментный анализ (ИФА) [5], иммунохемилюминесцентный анализ (ИХЛ) [7], твердофазный ИФА [6], протеомные микропанели [8], анализ GICA (иммунохроматографический анализ с использованием коллоидного золота в качестве метки) [12], коммерческий набор для выявления антител к SARS‑CoV‑2 [9], иммунохроматографическая тест-полоска [11], хемилюминисцентный иммуноанализ на микрочастицах, латеральный проточный иммуноанализ [10].
Обсуждение и выводы
Частота и период сероконверсии
- Периоды сероконверсии IgM и IgG варьировались в зависимости от исследования. В некоторых случаях продукция вирусоспецифических антител наблюдалась через короткое время после появления симптомов инфекции, тогда как в других случаях антитела определялись лишь на промежуточных или поздних стадиях инфекции.
- После инфицирования первыми появляются антитела класса IgM, затем — IgG [2]. Уровень IgM выше на ранних стадиях заболевания и со временем снижается, тогда как уровень IgG увеличивается в среднем и позднем периодах заболевания [2]. Однако результаты исследований, включённых в данный обзор, неоднозначны. В двух исследованиях первой, действительно, регистрировалась сероконверсия IgM: медиана периода сероконверсии IgM составляла 10–12 дней, медиана периода сероконверсии IgG – 12–14 дней [6, 10]. В других исследованиях антитела класса IgG определялись раньше, чем IgM, или же периоды сероконверсии IgM и IgG были одинаковы [5, 15]. Возможным объяснением может быть неодинаковая чувствительность тестов (в том числе невалидированных) к различным классам антител.
- По данным одного из исследований, частота выявления антител с использованием трёх валидированных тестов (ИХЛ, анализ GICA и твердофазный ИФА) была неодинаковой. Так, частота положительных результатов при определении IgM в сыворотке была выше для анализа GICA, тогда как сывороточные IgG чаще определялись методом твердофазного ИФА [4].
- Пропорция пациентов, у которых произошла сероконверсия, в рассмотренных исследованиях также неодинакова; кроме того, имеются различия по классам антител. В трёх исследованиях частоты сероконверсий IgM и IgG на разных стадиях инфекции были следующими: 11,1–60 % и 3,6–50 % на ранней стадии (1–7 дней от начала симптомов), 53,8–86,7 % и 57,1–76,9 % на промежуточной стадии (8–14 дней от начала симптомов) и 74,2–96,7 % и 93,3–100% на поздней стадии для IgM и IgG, соответственно [4, 10, 11]
- По нашему мнению, с ростом числа исследований, использующих валидированные тесты и анализирующих большие выборки, а также по мере улучшения дизайна исследований частота сероконверсий увеличится, а разброс значений уменьшится.
Сероконверсия и тяжесть заболевания
- Взаимосвязь между частотой сероконверсий и тяжестью заболевания анализировалась только в двух исследованиях [5, 9]. Тяжесть заболевания варьировалась от лёгкой до тяжёлой или критической; взаимосвязи между тяжестью заболевания и частотой сероконверсий не наблюдалось. Частоты сероконверсий IgM и IgG (а также уровень антител) не отличались между группами пациентов с различной степенью тяжести заболевания [9].
- В одном исследовании высказано предположение о возможной взаимосвязи между быстрым нарастанием уровня антител в сыворотке на ранней стадии инфекции и риском летального исхода [5], однако информации было представлено недостаточно.
- Бессимптомные амбулаторные случаи COVID-19 не включались ни в одно из исследований. Данные о частоте и периоде сероконверсий у таких пациентов отсутствуют.
Передача антител к SARS-CoV-2 во время беременности
- Передаче антител к SARS‑CoV‑2 во время беременности посвящено исследование, проведённое Zhengetal. [16]. Уровень антител (IgM и IgG) в сыворотке определялся в послеродовом периоде методом ИХЛ у шести женщин с подтверждённой инфекцией SARS‑CoV‑2 и соответственно у шести новорождённых. Все роды проводились оперативно (кесарево сечение), роженицы и медицинский персонал во время родоразрешения использовали защитные маски. Новорождённые были изолированы от матерей сразу после родов. У всех шести детей, рождённых женщинами с подтверждённой инфекцией SARS‑CoV‑2, определялись специфические антитела (у пяти новорождённых был повышен уровень IgG, у двух — IgM). При этом результаты тестирования на SARS-CoV-2 у всех новорождённых были отрицательными. Повышенные уровни антител наблюдались также у всех родильниц.
- Другое ретроспективое исследование включало девять женщин с нетяжелой формой COVID‑19; результаты анализов на SARS‑CoV‑2 у всех протестированных новорождённых (N=6) были отрицательными (анализировались амниотическая жидкость, пуповинная кровь, мазок из ротоглотки и грудное молоко) [21].
- Наконец, в третьем ретроспективном исследовании результаты тестирования на SARS‑CoV‑2, проведённого после родов у женщин с коронавирусной инфекцией, были положительными у 1 из 28 новорождённых (3,6 %) [22]. Однако результаты тестирования образцов пуповины и плаценты на SARS‑CoV‑2 оказались отрицательными, что не подтверждает вертикальный путь передачи инфекции. Возможно, первый результат тестирования был ложноположительным. Уровни IgM или IgG в двух последних исследованиях не анализировались.
Обсуждение и выводы
- Небольшое ретроспективное исследование Zhengetal., рассмотренное выше, позволяет предположить, что при лёгкой степени инфекции SARS‑CoV‑2 у матери защитные антитела могут передаваться плоду [16]. Однако это исследование имеет существенное ограничение: отсутствие дальнейшего наблюдения за новорождёнными.
- Данных о возможности вертикальной передачи SARS‑CoV‑2 недостаточно.
Заключение
Результатом поиска литературы стали 16 исследований, выполненных преимущественно в Китае. Ряд исследований находились на стадии предварительной публикации («препринт»).
Пока прошло недостаточно времени, чтобы ответить на все вопросы об иммунитете после первичной инфекции. С начала эпидемии SARS‑CoV‑2 в декабре 2019 г. на рынке появилось большое количество тестов для определения специфических антител, однако многие из них требуют валидации. Необходимы хорошо поставленные исследования с большими выборками и с применением валидированных методов.
Примечание: Настоящий обзор основан на результатах быстрого поиска в базах данных PubMed и EMBASE, а также двух базах данных, содержащих предварительные публикации («препринт»). При быстром поиске литературы есть риск пропустить важную информацию или сделать неверные выводы. Однако в текущих условиях потребность в новой информации так велика, что этот риск можно считать оправданным. Данный перевод является сокращенным.
Список литературы
- Li G, Fan Y, Lai Y, Han T, Li Z, Zhou P, et al. Coronavirus infections and immune responses. J Med Virol. 2020;92(4):424-32.
- Amanat F, Nguyen T, Chromikova V, Strohmeier S, Stadlbauer D, Javier A, et al. A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans. 2020:2020.03.17.20037713.
- Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Song Z-G, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020;579(7798):265-9.
- Gao H-X, Li Y-N, Xu Z-G, Wang Y-L, Wang H-B, Cao J-F, et al. Detection of serum immunoglobulin M and immunoglobulin G antibodies in 2019-novel coronavirus infected cases from different stages. 9000;Publish Ahead of Print.
- To KK, Tsang OT, Leung WS, Tam AR, Wu TC, Lung DC, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. The Lancet Infectious Diseases. 2020;23:23.
- Zhao J, Yuan Q, Wang H, Liu W, Liao X, Su Y, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;28:28.
- Xiao DAT, Gao DC, Zhang DS. Profile of Specific Antibodies to SARS-CoV-2: The First Report. J Infect. 2020;21:21.
- Jiang H-w, Li Y, Zhang H-n, Wang W, Men D, Yang X, et al. Global profiling of SARS-CoV-2 specific IgG/ IgM responses of convalescents using a proteome microarray. 2020:2020.03.20.20039495.
- Liu R, Liu X, Han H, Shereen MA, Niu Z, Li D, et al. The comparative superiority of IgM-IgG antibody test to real-time reverse transcriptase PCR detection for SARS-CoV-2 infection diagnosis. 2020:2020.03.28.20045765.
- Lou B, Li T, Zheng S, Su Y, Li Z, Liu W, et al. Serology characteristics of SARS‑CoV‑2 infection since the exposure and post symptoms onset. 2020:2020.03.23.20041707.
- Pan Y, Li X, Yang G, Fan J, Tang Y, Zhao J, et al. Serological immunochromatographic approach in diagnosis with SARS-CoV-2 infected COVID‑19 patients. 2020:2020.03.13.20035428.
- Gao Y, Yuan Y, Li TT, Wang WX, Li YX, Li A, et al. Evaluation the auxiliary diagnosis value of antibodies assays for detection of novel coronavirus (SARS-Cov-2) causing an outbreak of pneumonia (COVID-19). 2020:2020.03.26.20042044.
- Haveri A, Smura T, Kuivanen S, Österlund P, Hepojoki J, Ikonen N, et al. Serological and molecular findings during SARS-CoV-2 infection: the first case study in Finland, January to February 2020. 2020;25(11):2000266.
- Lee NY, Li CW, Tsai HP, Chen PL, Syue LS, Li MC, et al. A case of COVID-19 and pneumonia returning from Macau in Taiwan: Clinical course and anti-SARS‑CoV‑2 IgG dynamic. Journal of Microbiology, Immunology & Infection. 2020;10:10.
- Thevarajan I, Nguyen THO, Koutsakos M, Druce J, Caly L, van de Sandt CE, et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nature Medicine. 2020.
- Zeng H, Xu C, Fan J, Tang Y, Deng Q, Zhang W, et al. Antibodies in InfantsBorn to Mothers With COVID-19 Pneumonia. JAMA. 2020;26:26.16
- Bao L, Deng W, Gao H, Xiao C, Liu J, Xue J, et al. Reinfection could not occur in SARS‑CoV‑2 infected rhesus macaques. 2020:2020.03.13.990226.
- Wu L-P, Wang N-C, Chang Y-H, Tian X-Y, Na D-Y, Zhang L-Y, et al. Duration of antibody responses after severe acute respiratory syndrome. Emerg Infect Dis. 2007;13(10):1562-4.
- Guo X, Guo Z, Duan C, chen Z, Wang G, Lu Y, et al. Long-Term Persistence of IgG Antibodies in SARS-CoV Infected Healthcare Workers. 2020:2020.02.12.20021386.
- Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020;38(1):1-9.
- Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. The Lancet. 2020;395(10226):809-15.
- Nie R, Wang S-s, Yang Q, Fan C-f, Liu Y-l, He W-c, et al. Clinical features and the maternal and neonatal outcomes of pregnant women with coronavirus disease 2019. 2020:2020.03.22.20041061.