Имеет ли отношение "цитокиновый шторм" к COVID-19?

Имеет ли отношение "цитокиновый шторм" к COVID-19?

Автор: Pratik Sinha et al.

Перевод: Анна Селюта, Фонд профилактики рака

Вирус SARS-CoV-2 вызывает COVID-19, при наиболее тяжёлой форме этого заболевания развиваются угрожающая жизни пневмония и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС, ARDS - прим. перев.). Уровень смертности от ОРДС при COVID-19 может приближаться к 40-50% [1, 2]. Несмотря на то, что механизмы повреждения лёгких при COVID-19 все ещё выясняются, термин «цитокиновый шторм» стал синонимом патофизиологии этих механизмов как в научных публикациях, так и в СМИ. Для лечения пациентов с COVID-19 используются такие препараты, как тоцилизумаб и сарилумаб, при отсутствии убедительных данных об их эффективности относительно этого заболевания. Они представляют собой моноклональные антитела, нацеленные на активность интерлейкина-6 (ИЛ-6). В испытаниях этих препаратов указывают на цитокиновый шторм при COVID-19 в качестве обоснования для их применения (NCT04306705, NCT04322773). Оправдана критическая оценка термина «цитокиновый шторм» и его применимости относительно COVID-19.

«Цитокиновый шторм» не имеет чёткого определения. В широком смысле он обозначает гиперактивный иммунный ответ, характеризующийся выделением интерферонов, интерлейкинов, факторов некроза опухоли, хемокинов и ряда других медиаторов. Эти медиаторы являются частью врождённого иммунного ответа, необходимого для эффективного выведения инфекционных агентов. Понятие «цитокиновый шторм» подразумевает, что уровни высвобождаемых цитокинов оказывают патологическое влияние и на клетки человека. Однако выявление характерных патофизиологических особенностей нерегулируемого воспалительного ответа при развитии критического состояния было серьёзной проблемой. Дополнительную сложность вносит тот факт, что большинство медиаторов, вовлечённых в «цитокиновый шторм», оказывают плейотропные эффекты (т. е. 1 медиатор может влиять на несколько мишеней, запускающих различные биохимические процессы в организме - прим. перев.) и часто взаимозависимы в своей биологической активности. Каскад взаимодействий этих медиаторов не является ни линейным, ни однородным. Хотя их количественные уровни могут указывать на серьёзность ответа, это не всегда подразумевает патологический ответ. Такое сложное взаимодействие иллюстрирует ограниченные возможности вмешательства в острый воспалительный ответ путём воздействия на отдельные медиаторы в различные моменты времени.

Почему «цитокиновый шторм» так тесно связан с COVID-19? Во время эпидемии атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV-1, цитокиновый шторм был описан как особенность течения и ассоциировался с неблагоприятными исходами [3]. В нескольких ранних наблюдениях случаев COVID-19 сообщалось, что уровни некоторых цитокинов в плазме крови превышали верхнюю границу нормы. Однако в большинстве случаев они ниже, чем у предыдущих групп пациентов с ОРДС. Интерлейкин-6, провоспалительный цитокин, является ключевым медиатором острого воспалительного ответа и предполагаемого «цитокинового шторма». В таблице приведены уровни ИЛ-6 у 5 групп пациентов с COVID-19 [1, 2, 4, 5, 6], в каждой из которых было >100 пациентов, и у 3 групп пациентов с ОРДС [7, 8, 9]. Хотя средние значения при COVID-19 превышают верхнюю границу нормы во многих (но не во всех) случаях, они ниже, чем средние значения при ОРДС. Средние значения в рандомизированных клинических исследованиях, проводимых the National Heart, Lung and Blood Institute’s ARDS Network (исследовательская сеть по изучению ОРДС, созданная в рамках Национального Института Сердца, Лёгких и Крови - прим. ред.), примерно в 10-40 раз выше, даже если рассматриваются только пациенты с тяжёлой формой COVID-19 [7, 8, 9]. Гипервоспалительный фенотип ОРДС характеризуется повышением провоспалительных цитокинов, увеличением частоты шока и неблагоприятными клиническими исходами [7, 8, 9]. Характеристики этого фенотипа могут считаться наиболее близкими к ожидаемым проявлениям цитокинового шторма. Тем не менее, средние уровни ИЛ-6 у пациентов с гипервоспалительным фенотипом ОРДС в 10-200 раз выше, чем у пациентов с тяжёлой формой COVID-19 (см. табл.).

Если оставить в стороне необоснованную теорию цитокинового шторма, то более интригующим становится вопрос, почему клинические исходы при COVID-19 столь неблагоприятны, несмотря на относительно низкие уровни циркулирующего ИЛ-6? Одна из гипотез состоит в том, что тяжёлая вирусная пневмония вследствие COVID-19 преимущественно вызывает серьёзное повреждение лёгких, при этом у большинства пациентов с COVID-19 не наблюдается такой же системной реакции, как в предыдущих исследованиях гипервоспалительного фенотипа при ОРДС [7, 8, 9]. Например, в недавнем посмертном отчёте о пациентах с ОРДС при COVID-19 были выявлены тяжёлые сосудистые повреждения, включая альвеолярный микротромбоз, который встречался в 9 раз чаще, чем в посмертных исследованиях пациентов с ОРДС при гриппе [10]. Текущие исследования могут выявить более специфические механизмы повреждения лёгких при COVID-19.

У этих наблюдений есть некоторые ограничения. Почти все значения ИЛ-6 при COVID-19 получены в клинических лабораторных тестах. В большинстве исследований неизвестны детали используемых методов; проблемы калибровки аппаратов для лабораторной диагностики могут привести к недооценке уровней ИЛ-6 по сравнению с измерениями, основанными на методе иммуноферментного анализа, который использовался в предыдущих исследованиях ОРДС [7, 8, 9]. Кроме того, уровни цитокинов в плазме крови могут недостоверно отражать воспаление в лёгких. С учётом количества случаев COVID-19 во всём мире, данные об уровнях ИЛ-6 получены для очень небольшой доли пациентов. Тем не менее теория цитокинового шторма основана на этих данных, и аргумент в пользу его наличия при COVID-19 представляется слабым. Более подходящим заключением будет то, что по сравнению с другими причинами ОРДС COVID-19 характеризуется более низкими уровнями циркулирующих цитокинов. Но наиболее достоверный вывод, пожалуй, заключается в том, что текущих данных недостаточно, чтобы установить точную роль и масштаб нарушения цитокинового ответа при COVID-19.

Широкое использование термина «цитокиновый шторм» при COVID-19 стимулировало использование мощных иммуномодулирующих средств как в условиях клинических испытаний, так и в качестве “терапии отчаяния”. Эти лекарства, такие как ингибиторы ИЛ-6 и высокие дозы кортикостероидов, блокируют пути, необходимые для иммунного ответа организма пациента. Многие препараты на основе моноклональных антител используются для лечения пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, где оптимальная фармакокинетика требует длительного периода полувыведения. Длительное и неизбирательное подавление воспаления в условиях неотложной интенсивной терапии вызывает обеспокоенность относительно нарушения элиминации SARS-CoV-2 и повышения риска вторичных инфекций. Энтузиазм по поводу использования иммуномодулирующих подходов при COVID-19, по-видимому, в значительной степени проистекает из клинического опыта с «синдромом высвобождения цитокинов» (СВЦ), который часто взаимозаменяем с термином «цитокиновый шторм». В исследовании, проведённом в 2016 году Maude и коллегами, у пациентов с СВЦ, развившимся после лечения Т-клетками, несущими химерный антигенный рецептор (chimeric antigen receptor T cells, CAR-T - прим. перев.), была эффективна терапия тоцилизумабом [11]. Примечательно, что пиковый уровень ИЛ-6 в плазме крови пациентов, у которых развился СВЦ, составлял приблизительно 10000 пг/мл - почти в 1000 раз выше, чем при тяжёлой форме COVID-19. Возможно, эти препараты могут быть эффективны в терапии COVID-19, но вероятность успеха будет повышаться при отборе подходящих пациентов с оценкой прогноза и выбором правильного момента для этого вмешательства [7].

Учитывая сообщения о том, что дексаметазон может улучшать выживаемость у пациентов с COVID-19 и ОРДС, следует определить, различаются ли эти эффекты между фенотипами ОРДС, и возникают ли они даже при отсутствии циркулирующего гипервоспалительного цитокинового ответа. Если это так, то дополнительная информация о дексаметазоне ещё больше подтверждает важность изучения локальных воспалительных реакций в лёгких при COVID-19.

По этим причинам термин «цитокиновый шторм» может вводить в заблуждение при ОРДС, вызванном COVID-19. Применение этого расплывчатого патофизиологического термина, не имеющего чёткого биологического отражения, может только увеличить неопределённость в отношении того, как лучше всего оказывать помощь этой гетерогенной популяции пациентов. Проявления, объясняемые увеличением количества циркулирующих медиаторов в предполагаемом цитокиновом шторме, вероятно, связаны с эндотелиальной дисфункцией и системным воспалением, приводящим к лихорадке, тахикардии, тахипноэ и гипотензии. Эта совокупность симптомов уже давно существует в реаниматологии под названием “синдром системного воспалительного ответа” и используется для определения сепсиса на протяжении десятилетий. К сожалению, вмешательства, направленные на отдельные цитокины при сепсисе, также имеют длительную историю неудач. Хотя термин «цитокиновый шторм» вызывает в воображении драматические образы и привлекает внимание научных и ненаучных СМИ, текущие данные не поддерживают его применение в практике. Пока не будет иных подтверждающих данных, связь цитокинового шторма с COVID-19 - это не более, чем буря в стакане (в оригинале “a tempest in a teapot”, дословно “буря в чайнике” - прим ред.).

Литература

1. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. Published online March 13, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994
2. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. Published online March 12, 2020;ciaa248. doi:10.1093/cid/ciaa248
3. Huang KJ, Su IJ, Theron M, et al. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J Med Virol. 2005;75(2):185-194. doi:10.1002/jmv.20255
4. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3
5. Mo P, Xing Y, Xiao Y, et al. Clinical characteristics of refractory COVID-19 pneumonia in Wuhan, China. Clin Infect Dis. Published online March 16, 2020;ciaa270. doi:10.1093/cid/ciaa270
6. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet. 2020;395(10239):1763-1770. doi:10.1016/S0140-6736(20)31189-2
7. Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, Thompson BT, Ware LB, Matthay MA; NHLBI ARDS Network. Subphenotypes in acute respiratory distress syndrome: latent class analysis of data from two randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014;2(8):611-620. doi:10.1016/S2213-2600(14)70097-9
8. Famous KR, Delucchi K, Ware LB, et al; ARDS Network. Acute respiratory distress syndrome subphenotypes respond differently to randomized fluid management strategy. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(3):331-338. doi:10.1164/rccm.201603-0645OC
9. Sinha P, Delucchi KL, Thompson BT, McAuley DF, Matthay MA, Calfee CS; NHLBI ARDS Network. Latent class analysis of ARDS subphenotypes: a secondary analysis of the statins for acutely injured lungs from sepsis (SAILS) study. Intensive Care Med. 2018;44(11):1859-1869. doi:10.1007/s00134-018-5378-3
10. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. Published online May 21, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2015432
11. Maude S, Barrett DM. Current status of chimeric antigen receptor therapy for haematological malignancies. Br J Haematol. 2016;172(1):11-22. doi:10.1111/bjh.13792