COVID-19 и иммуносупрессия при почечной недостаточности и трансплантации почки
Оригинал: COVID-19: implications for immunosuppression in kidney disease and transplantation
Авторы: Andreas Kronbichler et al.
Опубликовано: Nature, 14.05.2020
Перевод: Майя Милова, Фонд профилактики рака
Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 создает серьезные проблемы для ухода за пациентами с иммуноопосредованными заболеваниями почек и с пересаженными почками. В этой статье мы обсудим подход к иммуносупрессии для таких пациентов во время пандемии и предложим варианты для рассмотрения в отсутствие проверенных стратегий.
Клеточный иммунитет оказывает ключевое влияние на течение и исход COVID-19. Однако у пациентов с иммуносупрессией, включая реципиентов трансплантата и пациентов с гломерулярными заболеваниями, клеточный иммунитет снижен. У многих пациентов с вирусом SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, возникает лимфопения, причем содержание лимфоцитов обратно пропорционально тяжести заболевания [1]. У пациентов в критическом состоянии с COVID-19 наблюдаются высокие уровни цитокинов, в частности ИЛ-6. Это подтверждает концепцию, согласно которой гипервоспаление может способствовать заболеваемости COVID-19 и смертности от этого заболевания, и подчеркивает тонкий баланс между защитными и нерегулируемыми иммунными реакциями хозяина.
Иммунодепрессанты, используемые при гломерулярных заболеваниях и при трансплантации почек (см. дополнительную таблицу 1 в оригинальном документе), могут вызывать лимфопению и/или нарушать функцию лимфоцитов. В отсутствие специальной терапии для COVID-19 большая часть нефрологических сообществ выпустили рекомендации по снижению иммуносупрессии до уровней, которые считаются безопасными. В то же время признается, что сбалансировать риск инфекции и цели контроля заболеваемости может быть сложно даже при нормальных обстоятельствах. Однако такой подход неосуществим при впервые обнаруженном иммуноопосредованном заболевании почек, рецидиве заболевания или отторжении трансплантата.
Гломерулярные заболевания
На сегодняшний день нет сообщений о лечении гломерулярных заболеваний во время пандемии COVID-19. Наши предложения основаны на очень небольшом количестве прямых доказательств. При этом они направлены на то, чтобы сбалансировать необходимость поддержания механизмов защиты от вируса и необходимость подавлять иммунную систему для лечения гломерулярной болезни. Основные принципы наших предложений: избегать избыточной супрессии Т-клеток и рассматривать возможность использования иммуносупрессивных препаратов, которые могут ингибировать механизмы почечной недостаточности и цитокинового шторма — по-видимому, именно они имеют отношение к наиболее тяжелым случаям COVID-19.
У пациентов с гломерулонефритом можно выделить три клинических сценария: 1) впервые поставленный диагноз или рецидив заболевания; 2) поддерживающая фаза иммунодепрессивного лечения; 3) длительная ремиссия с продолжающимся снижением иммуносупрессии. Решение о начале иммуносупрессии у пациентов с недавно диагностированным или рецидивирующим гломерулонефритом и сопутствующей инфекцией SARS-CoV-2 в идеале должно основываться на результатах биопсии почки, результатах анализа функции почек, наблюдаемом уровне протеинурии, ожидаемом темпе развития заболевания и наличии сопутствующих заболеваний (см. дополнительную таблицу 2 в оригинальном документе). По возможности следует предпочитать пероральную терапию, чтобы минимизировать личное взаимодействие пациента с медицинским персоналом и избежать потенциальной передачи вируса, а также чрезмерного расхода средств индивидуальной защиты.
Несмотря на существующие противоречия из-за теоретически повышенного риска инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелого течения COVID-19 у пациентов, использующих ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС), ингибиторы РАС следует назначать пациентам с протеинурией, так как их дальнейшее использование во время пандемии поддерживается в многочисленных рекомендациях [2]. Иммуносупрессию следует рассматривать у пациентов с заболеваниями, при которых ожидается быстрое ухудшение функции почек, и у пациентов с тяжелым нефротическим синдромом, сопровождающимся повышенной восприимчивостью к инфекциям из-за низкой концентрации антител класса IgG и угнетения функции Т-клеток [3].
У пациентов, получающих поддерживающую иммуносупрессию, необходима индивидуальная оценка соотношения риска и пользы: требуется оценить риски иммуносупрессии в сравнении с риском рецидива гломерулярной болезни. Если это возможно, пациенты, не контактировавшие с носителями SARS-CoV-2, должны оставаться дома; поддерживающее введение лекарств с длительным периодом полувыведения, таких как ритуксимаб, может быть отложено до тех пор, пока пандемия не будет взята под контроль. В случае посещения клиники мы предлагаем, чтобы медработники проверяли маркеры иммунореактивности, такие как лейкоциты, лейкоцитарная формула и уровень иммуноглобулина. Как правило, мы не приветствуем резкое прекращение иммуносупрессии.
Для пациентов с длительной ремиссией мы рекомендуем продолжать снижение иммуносупрессии. Если у таких пациентов подтверждается SARS-CoV-2 и наблюдаются легкие симптомы или бессимптомное течение, мы предлагаем снизить дозу глюкокортикоидов до ≤30 мг в день и прекратить другие виды иммуносупрессивного лечения, снижающего уровень лимфоцитов. Если у пациентов наблюдается тяжелое течение COVID-19, дозу глюкокортикоидов, вероятно, следует свести к 20 мг в день; однако такие решения должны приниматься отдельно для каждого конкретного случая. Поскольку резкое снижение или прекращение иммуносупрессии может привести к обострению гломерулярного заболевания, подвергая риску почку или требуя усиления иммуносупрессии, требуется тщательное наблюдение за течением гломерулонефрита.
Из группы пациентов с COVID-19, госпитализированных в китайском Ухане (701 пациент), 43,9% страдали протеинурией и 26,7% — гематурией [4]. Это может указывать на активацию иммунной системы при активной инфекции SARS-CoV-2, что, в свою очередь, может увеличить риск рецидива у пациентов с иммунноопосредованными заболеваниями. С другой стороны, тяжелое течение COVID-19 часто ассоциируется с тяжелой лимфопенией, которая может замедлить прогрессирование иммуноопосредованного гломерулярного заболевания, если иммуносупрессия должна быть временно приостановлена.
Данные о безопасности иммуносупрессивного лечения у пациентов с SARS-CoV-2 отсутствуют, но клиническая практика развивается. У пациентов с COVID-19 и активным гломерулонефритом, вызванным антителами к базальной мембране клубочка (БМК) или тяжелым АНЦА-ассоциированным васкулитом (ААВ), могут быть рассмотрены низкие дозы стероидов (0,5 мг на 1 кг массы тела) плюс экстракорпоральные меры. Гломерулонефрит, вызванный антителами к БМК, является четким показанием к плазмаферезу. Хотя исследование PEXIVAS не выявило долгосрочной пользы плазмафереза при ААВ, он может быть полезен в краткосрочной перспективе для смягчения ААВ и снижения дозы стероидов [5]. Плазмаферез должен выполняться с использованием свежезамороженной плазмы, а если у пациента COVID-19, в конце сеанса может использоваться реконвалесцентная плазма. Иммуноадсорбция вместе с низкими дозами микофенолата мофетила или ингибиторов кальциневрина и сниженной дозой глюкокортикоидов может рассматриваться у пациентов с активным волчаночным нефритом [6].
При ААВ иммуномодулирующая терапия внутривенными иммуноглобулинами ассоциируется с быстрым снижением активности заболевания и является вариантом для пациентов с COVID-19 [7]. В большинстве исследований у пациентов с ААВ были обнаружены повышенные уровни ИЛ-6 и большинства других цитокинов в крови и участках активного васкулита. В качестве потенциальной терапии этого заболевания в настоящее время изучается лечение тоцилизумабом, ингибитором рецептора IL-6. Тоцилизумаб также может быть перспективным препаратом для лечения синдрома высвобождения цитокинов при COVID-19.
Если для лечения гломерулярных заболеваний используется ритуксимаб, пациенты могут не вырабатывать антитела к SARS-CoV-2 и могут подвергаться риску повторного заражения. Кроме того, в этом случае следует ожидать слабого ответа на вакцинацию после появления вакцин против SARS-CoV-2.
Реципиенты почечного трансплантата
Реципиенты почечного аллотрансплантата требуют иммуносупрессии в течение всей жизни. Стандартом клинической практики является терапевтический лекарственный мониторинг, позволяющий сбалансировать эффективность и безопасность, — то есть предотвращение аллоиммунного ответа (отторжения) при лишь умеренно повышенном риске инфекций. Поскольку отсутствуют данные о терапии SARS-CoV-2-позитивных реципиентов почечного трансплантата, справедливо предположить, что снижение поддерживающей иммуносупрессии может быть ключом к их лечению. Тем не менее, остается неясной степень снижения иммуносупрессии, которая требуется для сдерживания SARS-CoV-2. Иммуносупрессия после трансплантации, в частности с использованием ингибиторов кальциневрина, снижает адаптивный Т-клеточный ответ в гораздо большей степени, чем естественный иммунитет, и, следовательно, приводит к повышенному риску инфицирования и неконтролируемого распространения вируса. Неиммуносупрессивные производные циклоспорина снижали экспрессию N-протеина человеческого коронавируса 229E; этот многофункциональный белок необходим для репликации вируса [8]. На основании этих данных invitro можно предположить, что циклоспорин мог бы использоваться в качестве предпочтительного ингибитора кальциневрина во время пандемии COVID-19. Нет данных о том, проявляют ли производные или метаболиты такролимуса сходную активность in vitro.
В настоящее время появляются сообщения о COVID-19 у реципиентов почечных трансплантатов. В соответствии с опытом в общей совокупности населения пожилые реципиенты трансплантата особенно уязвимы для тяжелого течения болезни. Подходы к управлению поддерживающей иммуносупрессией и подключению противовирусной, иммуномодулирующей и иммуносупрессивной терапии в опубликованных случаях существенно различаются (см. дополнительную таблицу 3).
Основываясь на имеющемся опыте и надлежащей клинической практике, экстраполированной из терапии других тяжелых системных вирусных инфекций, мы предполагаем, что реципиенты почечных трансплантатов с умеренным течением COVID-19 должны продолжать получать ингибиторы кальциневрина и предписанную дозу глюкокортикоидов, но прием антипролиферативных препаратов следует прекратить. У реципиентов почечного аллотрансплантата с тяжелым течением подтвержденного COVID-19, требующим госпитализации в ОРИТ и искусственной вентиляции легких, следует немедленно отменить ингибиторы кальциневрина и антипролиферативные препараты, а дозы глюкокортикоидов, вероятно, следует увеличить. В настоящее время неизвестно, следует ли применять антицитокиновые препараты, такие как ингибиторы ИЛ-6 или ингибиторы комплемента.
ВОЗ запустила мега-исследование (Solidarity, ISRCTN83971151) для проверки четырех методов терапии COVID-19: ремдесивир, лопинавир-ритонавир, лопинавир–ритонавир с интерфероном-β1a, хлорохин или гидроксихлорохин. Ремдесивир был разработан для лечения геморрагической лихорадки Эбола; он блокирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, ключевой вирусный фермент. Лопинавир-ритонавир является комбинацией препаратов-ингибиторов протеазы, применяемой в терапии ВИЧ-инфекции. Первое исследование в Ухане, в котором лопинавир-ритонавир сравнивались со стандартным лечением, показало отрицательные результаты [9]. В исследовании Solidarity лопинавир-ритонавир будет проверяться отдельно или в сочетании с интерфероном-β для контроля воспаления. Хлорохин и гидроксихлорохин являются противомалярийными препаратами, которые, как сообщалось, проявляют противовирусную активность против SARS-CoV-2 invitro. Необычно, что реципиенты трансплантата почки не исключаются из испытания Solidarity; мы надеемся, что достоверные данные будут доступны в ближайшее время. Примечательно, что некоторые противовирусные препараты демонстрируют значительное лекарственное взаимодействие, особенно с ингибиторами кальциневрина; необходим тщательный мониторинг остаточной концентрации циклоспорина или такролимуса. Как и всегда, необходимо учитывать данные каждого отдельного пациента при принятии клинических решений в терапии COVID-19.
Побочные негативные последствия
Несмотря на отсутствие убедительных доказательств эффективности гидроксихлорохина в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией для лечения COVID-19, этот препарат широко используется для лечения и в некоторых случаях для профилактики. Некоторые пациенты с волчанкой и ревматоидным артритом, как сообщается, сталкиваются с дефицитом гидроксихлорохина, что увеличивает риск рецидива заболевания. В связи с рекомендациями по «физическому дистанцированию», направленными на сокращение распространения SARS-CoV-2, амбулаторные приемы во многих странах откладываются, и доступ к лекарственному мониторингу может быть ограничен из-за нагрузки на медицинские учреждения, вызванной пандемией.
Аналогичным образом, во многих странах были приостановлены программы трансплантации из-за нехватки ресурсов (особенно мест в ОРИТ) и опасений относительно непредвиденных последствий стандартной иммуносупрессивной терапии. В США 71,8% опрошенных врачей сообщили о полной приостановке программ трансплантации почки от живых доноров, а 80,2% программ трансплантации почки от умерших доноров работали с ограничениями [10]. В Австрии программа трансплантации была возобновлена 14 апреля 2020 года, но ограничена трансплантацией почки (от живых и умерших доноров) с низким иммунологическим риском, для которой не требуются схемы индукции антитимоцитарного глобулина или алемтузумаба. При необходимости применения антитимоцитарного глобулина, оно должно быть сведено к минимуму, учитывая его существенное влияние на лимфоциты. В текущей ситуации наша практика заключается в том, что пациенты, находящиеся в списке ожидания трансплантата, должны подписать форму, в которой указано, что они осведомлены о потенциальных рисках, связанных с трансплантацией во время пандемии COVID-19.
В заключение: медицинские данные относительно оптимальных терапевтических подходов во время пандемии пока ограничены. Предложения, обсуждаемые в этом материале, еще предстоит подтвердить в будущих исследованиях.
Ссылки
Ссылки
Ссылки
1. Chen, G. et al. J. Clin. Invest. 130, 2620–2629 (2020).
2. South, A. M., Tomlinson, L., Edmonston, D., Hiremath, S. & Sparks, M. A. Nat. Rev. Nephrol. doi.org (2020).
3. Hull, R. P. & Goldsmith, D. J. BMJ 336, 1185–1189 (2008).
4. Cheng, Y. et al. Kidney Int. 97, 829–838 (2020).
5. Walsh, M. et al. N. Engl. J. Med. 382, 622–631 (2020).
6. Stummvoll, G. H. et al. Ann. Rheum. Dis. 64, 1015–1021 (2005).
7. Shimizu, T., Morita, T. & Kumanogoh, A. Rheumatology 59, 959–967 (2019).
8. Ma-Lauer, Y. et al. Antiviral Res. 173, 104620 (2020).
9. Cao, B. et al. N. Engl. J. Med. 382, 1787–1799 (2020).
10. Boyarsky, B. J. et al. Early impact of COVID-19 on transplant center practices and policies in the United States. Am. J. Transplant. doi.org (2020).