15 препаратов, тестируемых для лечения COVID-19: как они будут работать
Оригинал: 15 drugs being tested to treat COVID-19 and how they would work
Автор: Leah Shaffer
Опубликовано: Nature Medicine 15.05.2020
Перевод: Наталия Шахгильдян, Фонд профилактики рака
На данный момент проводятся клинические исследования огромного количества препаратов, которые могут быть использованы для лечения COVID-19. Возможно, из 15 лекарственных средств, описанных ниже, некоторые окажутся эффективными в борьбе с COVID-19.
Иллюстрация: Malte Mueller/Getty
Хлорохин и гидроксихлорохин
Лекарственные средства, исследуемые для лечения COVID-19, можно отнести к двум категориям: препараты, действие которых направлено на репликацию вируса, и препараты, которые обладают симптоматическим эффектом. Хлорохин и гидроксихлорохин относятся к группе аминохолиновых препаратов — это полимеразные ингибиторы, и обычно они используются для лечения малярии. У пациентов с малярией хлорохин и гидроксихлорохин ингибируют полимеразу гема, что приводит к накоплению токсического гема в организме малярийного плазмодия и гибели паразита. При COVID-19 предполагается, что хлорохин и гидроксихлорохин блокируют гликозилирование рецепторов клеток хозяина и предотвращают вход вируса в клетки, а также приводят к снижению синтеза вирусных белков путем ингибирования закисления содержимого эндосом.
Несмотря на то, что результаты ранних исследований казались многообещающими, в их дизайне было много недостатков. Так считает Джеймс Катрелл, исследователь инфекционных болезней из Юго-Западного Медицинского центра Техасского университета и автор обзора возможных подходов к терапии COVID-19, недавно опубликованного в журнале Американской Медицинской Ассоциации. В другом рандомизированном исследовании (30 пациентов из Китая), результаты которого были опубликованы приблизительно в то же время, говорилось, что применение хлорохина и гидроксихлорохина не имеет преимуществ перед стандартной терапией. В обсервационном исследовании, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии, применение гидроксихлорохина не приводило к снижению смертности у пациентов с COVID-19. Несмотря на это, только в США сейчас идет более 30 клинических исследований хлорохина и гидроксихлорохина против COVID-19.
Лопинавир и ритонавир
Лопинавир и ритонавир — ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) — борются с COVID-19 за счет ингибирования 3-химотрипсинподобной протеазы. Исследования in vitro показали, что эти препараты эффективно действуют при SARS-CoV-1 и коронавирусе ближневосточного респираторного синдрома (MERS). Однако не было подтверждено, что лопинавир и ритонавир сходным образом работают при SARS-CoV-2. В рандомизированном открытом исследовании, проведенном в Китае и включающем 200 госпитализированных пациентов, не было доказано, что комбинация этих лекарств эффективнее, чем стандартная терапия, но результатов дальнейших исследований пока нет.
В статье в журнале Американской Медицинской Ассоциации говорится, что применение лопинавира и ритонавира может быть ограничено из-за побочных эффектов (тошнота, диарея, риск печеночного повреждения), которые ухудшают течение COVID-19. В рандомизированном контролируемом исследовании в Медицинском Журнале Новой Англии не было установлено связи между терапией лопиновиром и ритонавиром и снижением вирусной нагрузки SARS-CoV-2 или улучшением клинического течения. В другом исследовании было показано, что период вирусовыделения и госпитализации был короче, а разрешение симптомов — быстрее у тех пациентов с легким течением COVID-19, которые получали лопинавир, ритонавир, ИФН-бета и рибавирин, по сравнению с группой пациентов, которым был назначен только лопинавир и ритонавир.
Нафамостат и камостат
Ингибиторы сериновых протеаз, нафамостат и камостат, были одобрены в Японии для лечения панкреатита. Также ранее было установлено, что камостат блокирует вход SARS-CoV в клетки, выступая как антагонист сериновой протеазы TMPRSS2. Исследователи предполагают, что эти препараты сходным образом действуют и на SARS-CoV-2. Нафамостат и камостат блокируют вход SARS-CoV-2 в клетки in vitro, но одно исследование показало, что нафамостат обладает в 15 раз более сильной ингибирующей активностью по сравнению с камостатом.
Эти препараты сейчас находятся на 2 фазе и 2/3 фазе клинических исследований их активности против COVID-19 в США и Японии. Основной результат: время, через которое наступает клиническое улучшение для нафамостата, и снижение вирусной нагрузки для камостата.
«Эти препараты существуют уже достаточно давно, они хорошо изучены и имеют известные мишени действия, это те же протеазы, которые использует SARS-CoV-2», — говорит Антон Юрьев, сервисный директор в Elsevier (США), который проводил несколько скринингов в поиске возможных вариантов фармакологической терапии COVID-19.
Фамотидин
Безрецептурный доступный препарат фамотидин — антагонист H2-рецепторов и средство от изжоги. Недавно его тоже начали исследовать для лечения COVID-19. Причиной стали наблюдения Майкла Коллахана и его коллег из Китая. По их данным, пациенты в Ухане, которые принимали препараты от изжоги, реже умирали от COVID-19 или оказывались на ИВЛ. Это сведения были предварительно опубликованы, но пока не прошли рецензирование. В больницах Нью-Йорка сейчас ведется набор нескольких сотен пациентов для участия в 3 фазе клинического исследования совместного применения фамотидина внутривенно с гидроксихлорохином при крайне тяжелом течении COVID-19.
Механизм действия фамотидина при COVID-19 пока остается неясным. Предполагалось, что фамотидин связывает папаин-подобные протеазы SARS-CoV-2, которые необходимы для входа вируса в клетки. Однако ни одно исследование не подтвердило эту гипотезу, говорит Роберт Малоне, консультант по биологической защите из Вирджинии, который работает над исследованием фамотидина. По словам Малоне, его команда подходит к исследованиям этого препарата с большим энтузиазмом, так как это недорогое лекарство с низкой токсичностью и высокой биодоступностью.
Умифеновир
Умифеновир (арбидол) — небольшая молекула, производное индола, одобрен только в России и Китае для профилактики гриппа А и В. Некоторые специалисты полагают, что умифеновир может обладать широкой противовирусной активностью, хотя его благотворное влияние на здоровье человека все еще обсуждается.
Умифеновир — гидрофильная молекула, которая, как предполагается, может взаимодействовать и с липидами, и с белками. Вероятно, умифеновир связывается с липидной мембраной вируса и препятствует его вхождению в клетки, в этом и состоит его противовирусный эффект. В исследовании, где умифеновир сравнивался с лопиновиром/ритонавиром, было показано, что умифеновир более эффективно снижает уровень вирусной нагрузки. В другом предварительном исследовании ни один из препаратов не улучшал состояние пациентов с COVID-19 легкой и средней тяжести.
Нитазоксанид
Нитазоксанид, производное тиазолина, используется для лечения паразитарных, бактериальных и вирусных инфекций. При вирусных инфекциях, например, коронавирусе ближневосточного респираторного синдрома (MERS), нитазоксанид ингибирует образование вирусного нуклеокапсидного белка N, способствующего продукции других вирусных белков. Этот препарат в исследованиях сравнивается с гидроксихлорохином и другим противопаразитарным препаратом — ивермектином.
Ивермектин
Ивермектин — липофильный макролидный препарат, обладает широкой противопаразитарной активностью. Ивермектин связывает глутаматрегулируемые хлорные каналы, что приводит к деполяризации клеток, параличу и гибели паразита. Предполагается, что при COVID-19 ивермектин связывает и дестабилизирует ядерные белки-переносчики. В обсервационном многоцентровом исследовании (1400 пациентов) применение ивермектина было связано со снижением смертности (7 % против 21 % в контрольной группе) и укорочением периода госпитализации. Кроме того, в группе ивермектина погибло меньше интубированных пациентов (7 % против 21 % в контрольной группе). Сейчас идет набор как минимум в два исследования ивермектина: первое — в Индии, где ивермектин сравнят со стандартной терапией, второе — в штате Кентукки, США, где ивермектин будут сравнивать с гидроксихлорохином.
Глюкокортикостероиды (ГКС)
Также ведется активный поиск препаратов, которые бы замедлили развитие цитокинового шторма, ведущего к повреждению легких и развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Особые опасения вызывает безопасность лекарственных средств такого типа, считает Джеймс Катрелл, исследователь инфекционных болезней из Юго-Западного Медицинского центра Техасского университета. По его словам, применение иммуномодуляторов может иметь негативные последствия, например, возрастает риск других инфекций.
Среди иммуномодуляторов активно исследуются ГКС. Однако длительный прием этих препаратов связан с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. В одном из ранних мета-анализов было установлено, что применение ГКС связано с более высокой смертностью у пациентов с пневмонией, вызванной вирусами гриппа. Ретроспективное исследование в Китае показало, что у пациентов с ОРДС применение КС приводило к снижению смертности. Сейчас запущено несколько разнообразных исследований применения ГКС при COVID-19.
Тоцилизумаб и сарилумаб
В одном ретроспективном исследовании (200 человек с COVID-19) было показано, что у тяжелых пациентов значительно повышен уровень провоспалительного цитокина интерлейкина-6 (ИЛ-6). Считается, что синдром высвобождения цитокинов — одно из звеньев патогенеза при тяжелом течении COVID-19 и может приводить к ОРДС даже при уже начавшемся снижении вирусной нагрузки. Сейчас ведутся исследования разнообразных препаратов, блокирующих синтез различных цитокинов, включая тоцилизумаб и сарилумаб — моноклональных антител, антагонистов рецепторов ИЛ-6, обычно применяющихся для лечения ревматоидного артрита. Результаты рандомизированного контролируемого исследования тоцилизумаба кажутся многообещающими, хотя результаты пока не были опубликованы. Предварительные результаты второй фазы исследований сарилумаба свидетельствуют о наличии положительных тенденций у пациентов в критическом состоянии, однако у пациентов в тяжелом состоянии (необходима поддержка кислородом, но не интубация) были отмечены отрицательные результаты при применении препарата. В третьей фазе тестируются только более высокие дозы препарата против плацебо у пациентов в критически тяжелом состоянии.
«Я действительно считаю, что есть группа пациентов, у которых развивается чрезмерный воспалительный ответ и для них терапия иммуномодуляторами будет иметь положительный эффект. Но мы должны очень внимательно следить за проведением таких исследований», — говорит Катрелл.
Бевацизумаб
В Китае и Италии идет набор участников в клинические исследования бевацизумаба, моноклонального антитела против сигнального фактора роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor; VEGF), который используется для лечения онкологических заболеваний. Препарат подавляет рост опухолей путем ингибирования роста сосудов, кровоснабжающих опухоль. Возможно, при подавлении VEGF бевацизумаб может также снизить проницаемость сосудов и тем самым уменьшить количество жидкости в легких у пациентов с COVID-19 и с ОРДС.
Флувоксамин
Неожиданно были выявлены иммуномодулирующие свойства у антидепрессанта флувоксамин, который обычно применяется при обсессивно-компульсивном расстройстве. Исследования на животных показали, что этот селективный ингибитор обратного захвата серотонина связывается с сигма-1 рецепторами, останавливая таким образом воспалительный каскад.
Ученые надеются набрать 150 участников из штатов Миссури и Иллинойс (США), чтобы провести рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Пациентам с легкими симптомами COVID-19 будут доставлять препарат или плацебо, а затем мониторить состояние дистанционно.
Калин Маттар, исследователь в области инфекционных болезней университета Вашингтона в Сент-Луисе, полагает, что использование пероральных препаратов (флувоксамин в их числе) удобно при проведении исследований в группе амбулаторных пациентов. «Этот препарат мы использовали много раз и уверены в его безопасности», — говорит Маттар.
Все исследования находятся под пристальным общественным вниманием
Чтобы использовать любое из перечисленных средств, исследователям необходимо провести достаточное количество клинических исследований. Но ситуация осложняется тем, что внимание общества обращено в первую очередь к уже доступным препаратам.
Роберт Малоне, консультант по биологической защите из Вирджинии, подчеркивает: важно не повторить ошибок, допущенных с хлорохином и гидроксихлорохином. Ажиотаж вокруг этих препаратов привел к замедлению исследований и поставок других препаратов. «Мы должны позволить науке сделать свое дело, прежде чем будем делать какие-то выводы», — говорит он.
Малоне также обеспокоен тем, что необходимо искать финансирование на исследования. Сейчас это особенно сложно, потому что большая часть ресурсов уходит на разработку вакцин. «Исследователи не могут привлечь капитал к своей работе, когда государство продвигает идею создания вакцины уже через 12-18 месяцев», — говорит он.
«Лучшее — враг хорошего, и пока мы должны работать с тем, что имеем», — подводит итоги Малоне.